原發(fā)性血小板增多癥（ET）、真性紅細(xì)胞增多癥（PV）和原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）屬于骨髓增殖性腫瘤（MPN），JAK2V617F突變、JAK2外顯子12、MPL外顯子10和CALR外顯子9的發(fā)現(xiàn)促使MPN重新分類、診斷標(biāo)準(zhǔn)變革以及新的治療出現(xiàn)。意大利Vannucchi教授在BLOOD雜志上著重描述了ET、PV和PMF的現(xiàn)代治療。

　　MPN的臨床治療需要與按風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行傳統(tǒng)治療選擇

　　PV和ET

　　PV和ET高危發(fā)生血栓、出血、進(jìn)展為骨髓纖維化和急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征（MDS），二者均可阿斯匹林治療，選擇性羥基脲（HC）、干擾素a（IFNa）或阿那格雷治療，PV可靜脈放血。研究表明與HC相比，阿那格雷增加動(dòng)脈血栓、出血和MF轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，但較少出現(xiàn)靜脈血栓。PV和ET的一線治療并不樂觀，仍存在血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)影響生活質(zhì)量，存在轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。

　　目標(biāo)血容積、是否使用阿斯匹林、長(zhǎng)效干擾素的使用和治療目標(biāo)需要進(jìn)一步研究。通常目標(biāo)血容積為0.459，而臨床醫(yī)師對(duì)女性更多采用0.42；阿斯匹林在PV中的獲益已證實(shí)，外推用于ET，有研究顯示低危CALR-ET時(shí)阿斯匹林出血風(fēng)險(xiǎn)增多；短效干擾素治療的耐受性差，長(zhǎng)效干擾素研究著重在于是否可以誘導(dǎo)分子緩解；還需要研究治療對(duì)血栓、轉(zhuǎn)化以及生存的影響。

　　PMF

　　骨髓纖維化癥狀多、對(duì)生活質(zhì)量影響明顯、預(yù)后最差，中位生存5.7年。國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（IPSS）可用于決定是否異基因干細(xì)胞移植（HSCT），但對(duì)傳統(tǒng)治療手段選擇并無(wú)幫助，尤其在無(wú)脾大時(shí)，因?yàn)槠⒋笫荌PSS評(píng)分中進(jìn)行治療的最重要因素。

　　IPSS評(píng)分很可能會(huì)重新修訂，因?yàn)镃ALR突變較JAK2、MPL和三陰（TN）的生存更長(zhǎng)；當(dāng)存在ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1和IDH2突變時(shí)稱為高分子風(fēng)險(xiǎn)分類（HMR）；預(yù)后還與一些特殊細(xì)胞遺傳學(xué)異常有關(guān)。上述變量綜合評(píng)分可能改善預(yù)后精準(zhǔn)性，但對(duì)治療的影響仍有待確定。

　　HSCT是PMF的治愈手段，但相關(guān)死亡率、年齡相關(guān)并發(fā)癥很高，因此并不是很有吸引力的治療手段。ELN和EBMT的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)中就治療強(qiáng)度、預(yù)處理模式和蘆可替尼的影響等方面做出了相關(guān)推薦。對(duì)移植程序的改善和更好的預(yù)處理可能會(huì)使移植更多用于疾病早期患者，可能會(huì)改善治療結(jié)果。目前不足10%的MF患者進(jìn)行HSCT。

　　JAK抑制劑出現(xiàn)前傳統(tǒng)治療手段匱乏，疾病早期可采用IFNa，HC用于控制白細(xì)胞增多、血小板增多和脾大，但對(duì)癥狀改善不明顯，脾切除用于有癥狀且治療無(wú)效時(shí)、輸血依賴性貧血或有癥狀的門脈高壓（需衡量風(fēng)險(xiǎn)與獲益，5~10%死亡率、30~40%血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)、感染）。嚴(yán)重血小板減少時(shí)不推薦脾切除，此時(shí)是白血病轉(zhuǎn)化的先兆。放射性治療較少應(yīng)用，療效短，常伴隨嚴(yán)重全血減少，局部放療適合局限性的髓外造血和MF相關(guān)肺高壓。

　　貧血是生存差的明顯因素，1/3患者就診時(shí)即存在，并進(jìn)行性加重，糖皮質(zhì)激素、促紅素和達(dá)那唑可使用，只有20-40%患者可短暫改善，沙利度胺現(xiàn)較少應(yīng)用，因其毒性大且作用有限，雷那度胺僅推薦用于5q異常時(shí)，研究顯示泊馬度胺與強(qiáng)的松聯(lián)合的治療反應(yīng)率可達(dá)36%，但需進(jìn)一步研究。

　　JAK抑制劑靶向治療MPN

　　蘆可替尼首個(gè)用于MPN治療的靶向藥物

　?。?）原發(fā)性骨髓纖維化

　　JAK1/JAK2抑制劑蘆可替尼可減少脾容積、改善癥狀和生活質(zhì)量，劑量限制性骨髓抑制在治療最初3個(gè)月常見，增加感染風(fēng)險(xiǎn)。隨訪研究顯示治療獲益可持續(xù)存在，并有生存獲益，生存獲益原因可能包括臨床狀態(tài)改善，如惡病質(zhì)逆轉(zhuǎn)，和全身炎癥的控制。

　　如果蘆可替尼長(zhǎng)期治療可能使骨髓纖維化停止并減少突變負(fù)荷量，不過完全的組織病理學(xué)和分子緩解罕見；最近有研究顯示蘆可替尼治療成功的可能性因存在多個(gè)不良預(yù)后突變而減少；現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)表明及時(shí)開始蘆可替尼治療，如在中危-1或低危時(shí)開始治療可能獲益最大，不過治療前低?；颊邞?yīng)評(píng)估獲益風(fēng)險(xiǎn)比，因?yàn)樵撍幠壳爸饕m應(yīng)癥是快速進(jìn)展的脾大或癥狀嚴(yán)重且對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)反應(yīng)或是瘙癢等。

　?。?）真性紅細(xì)胞增多癥

　　3項(xiàng)III期研究顯示在HC治療失敗或不耐受時(shí)，蘆可替尼能有效控制血象、脾大小、癥狀，部分患者可出現(xiàn)分子反應(yīng)，甚至可能減少血栓事件，但不能阻止轉(zhuǎn)化發(fā)生，產(chǎn)生療效的最小劑量治療時(shí)發(fā)生全血減少是轉(zhuǎn)化為白血病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。蘆可替尼目前是HC耐藥/不耐受PV的有效治療方法，需進(jìn)一步研究；安全性方面可能會(huì)增加帶狀皰疹和非黑色素瘤皮膚癌，需格外關(guān)注。

　?。?）原發(fā)性血小板增多癥

　　一項(xiàng)II期研究中39例對(duì)HC耐藥或不耐受患者接受蘆可替尼治療205.6周，血象、癥狀和脾大小均有改善，問題是其有效性與傳統(tǒng)治療相比是否更優(yōu)，需進(jìn)一步研究。

　　其它JAK抑制劑

　　最近幾個(gè)JAKi的研究受阻，如fedratinib導(dǎo)致Wernicke腦病撤出，Pacritinib和momelotinib的作用尚未在PV和ET中評(píng)估。Pacritinib骨髓抑制作用不突出，對(duì)血細(xì)胞減少的MF可能有效，但最近因其可能增加出血和心臟事件而研究暫停。Momelotinib是JAK1/2i，能改善脾臟大小和癥狀負(fù)荷，但可產(chǎn)生貧血，CALR+/ASXL1-患者反應(yīng)最佳，副作用外周神經(jīng)可能會(huì)影響治療選擇。

　　JAK抑制劑聯(lián)合

　　JAKi與傳統(tǒng)藥物或其它實(shí)驗(yàn)藥物聯(lián)合治療很有吸引力，其合理性在于采用達(dá)那唑維持血小板計(jì)數(shù)，泊馬度胺維持血紅蛋白值，因此可使用最大劑量蘆可替尼，并因此可能改善治療結(jié)果，目前多項(xiàng)相關(guān)研究正在進(jìn)行中。