非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種與胰島素抵抗（IR）、脂代謝紊亂、慢性炎癥等密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷，疾病譜包括：單純性非酒精性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關肝硬化和肝細胞癌。NAFLD是代謝綜合征（MetS）累及肝臟的病理表現(xiàn)以及2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病（CVD）的獨立危險因素。近年來NAFLD患病率增加迅速且呈低齡化發(fā)病趨勢，西歐、北美NAFLD患病率為20%～33%，中國NAFLD患病率約為15%，兒童NAFLD患病率為2.1%，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。隨著社會競爭日趨激烈，人們面臨的壓力不斷增大，長期心理和生理應激使機體的神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)處于慢性過度激活和失衡狀態(tài)，導致糖脂代謝紊亂及肝臟慢性炎癥反應，這些因素都參與了NAFLD的發(fā)病和進展。本文對心理應激與NAFLD的關系及其在NAFLD的發(fā)生發(fā)展過程中可能的作用機制進行綜述，以期為NAFLD的預防和治療提供新靶點。

　　一、心理應激與NAFLD

　　Russ進行心理壓力程度和肝臟疾病死亡率之間的相關性研究，共分析了166,631例成人，平均隨訪9.5年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)總體研究對象肝病死亡率隨著一般健康問卷（Generalhealthquestionnaire，GHQ）評分的增加而顯著增加（P＜0.001）。經(jīng)過年齡和性別匹配，最高GHQ評分（7～12分）者較最低GHQ評分（0分）者肝病死亡的危險性增加3.48倍。隨著健康行為和社會經(jīng)濟地位的改變以及身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和糖尿病的改善，上述危險比降低至2.59。NAFLD被認為是MetS累及肝臟的病理表現(xiàn)，兩者之間互為因果。Puustinen對466名無MetS的NAFLD患者平均隨訪6.4年，結(jié)果顯示在基線水平存在高度心理困擾者發(fā)展為MetS的可能性是輕度心理困擾者的2倍（OR=2.18）。在調(diào)整了性別、年齡、社會人口變量、基線水平的健康行為以及血液C反應蛋白（CRP）水平后，兩者仍有明顯相關性（OR=1.87）。Kouvonen對9,425例研究對象平均隨訪11.2年發(fā)現(xiàn)，在與親近的人的互動和交流中受到困擾、感到有壓力以及容易發(fā)生沖突者，BMI和腰圍顯著增加，更易發(fā)展為超重和腹型肥胖，且不受社會人口學特征、健康行為習慣（吸煙、飲食、體力活動）以及常見精神疾患（抑郁障礙、焦慮障礙）等因素的影響。Hsieh等對8,157例男性進行健康狀況評估發(fā)現(xiàn)，對年齡進行調(diào)整后，與睡眠持續(xù)時間5～7小時組相比，睡眠持續(xù)時間＜5小時與肥胖（OR=1.42）、糖尿?。∣R=1.63）、精神壓力（OR=1.75）、低下睡眠質(zhì)量（OR=1.85）以及較晚用晚餐（OR=1.47）呈正相關，與規(guī)律運動（OR=0.61）呈負相關；而睡眠持續(xù)時間≥7小時與肥胖（OR=0.73）、脂肪肝（OR=0.82）、精神壓力（OR=0.73）、低下睡眠質(zhì)量（OR=0.69）、較晚用晚餐（OR=0.45）呈負相關，與規(guī)律運動（OR=1.27）呈正相關。進一步分析發(fā)現(xiàn)，睡眠時間不足者可能同時存在過度勞累、倒班、夜間社交活動、夜間看電視時間過長以及精神或軀體疾病等情況。過度勞累、倒班和夜間活動不僅會減少睡眠時間，也會減少鍛煉機會并與進食夜宵的習慣養(yǎng)成有關。睡眠不足、過度勞累或倒班可使壓力增大，又可導致吃喝過度。另外，缺乏睡眠使激素分泌改變以及IR增加，這些都將增加肥胖癥和糖尿病等代謝紊亂相關疾病的發(fā)病風險。心理應激還可在不影響體重的情況下誘發(fā)NAFLD。印度的一項調(diào)查顯示，75%的NAFLD患者BMI＜25kg/m2，54%的患者既沒有超重也沒有腹型肥胖。一項“應激相關NAFLD”模式動物研究顯示，持續(xù)12周的電足休克和束縛應激狀態(tài)下的小鼠攝食減少，伴腹腔脂肪含量下降。然而其肝臟指數(shù)（肝臟質(zhì)量/體質(zhì)量×100）以及肝臟總膽固醇和甘油三酯含量顯著增加，伴血清轉(zhuǎn)氨酶和炎癥因子水平升高，肝臟組織學呈現(xiàn)肝脂肪變性、小葉內(nèi)炎癥以及肝細胞氣球樣變。提示應激小鼠脂肪性肝炎的發(fā)生與飲食因素關系不大。Macedo研究發(fā)現(xiàn)，在慢性應激模型（狹窄居住環(huán)境）下高熱量飲食喂養(yǎng)的實驗鼠體重相比正常飲食喂養(yǎng)小鼠有所減輕，但體重/體長之比卻沒有明顯減低，提示可能存在腹型肥胖。Czech研究發(fā)現(xiàn)，慢性應激模型小鼠（擁擠群居環(huán)境）在正常飲食喂養(yǎng)時，相比單獨居住環(huán)境飼養(yǎng)小鼠，肝臟出現(xiàn)顯著的氧化應激和炎癥反應。雖然各項研究所用的應激模型不同，但均提示應激與肝臟脂肪變性及炎癥反應有關。

　　二、抑郁、焦慮情緒與NAFLD

　　Strekalova用高膽固醇飲食喂養(yǎng)小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠肝細胞內(nèi)出現(xiàn)脂質(zhì)聚積，并表現(xiàn)出抑郁和焦慮樣行為。應激情況下小鼠亦可出現(xiàn)抑郁或焦慮表現(xiàn)。Donkelaar給小鼠長期口服皮質(zhì)酮模擬生理應激狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)小鼠體重增加，胰島素敏感性下降，表現(xiàn)出抑郁樣行為，但沒有表現(xiàn)出焦慮樣行為。Lin研究發(fā)現(xiàn)應激小鼠（在社會擁擠環(huán)境中居住9周）焦慮樣行為明顯增加，但沒有出現(xiàn)抑郁樣行為。應激小鼠雖然體重未受影響，但脂肪細胞體積明顯增大，血清瘦素水平顯著上升。在擁擠環(huán)境中居住1周和3周時小鼠皮質(zhì)酮水平比對照組增加2倍，9周后皮質(zhì)酮水平與對照組相較無差異，后者可能緣于小鼠已習慣該慢性應激源。此外，應激小鼠下丘腦和白色脂肪組織的特定物質(zhì)基因表達亦有改變，例如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素信使核糖核酸（CRHmRNA）的表達超過對照組的2倍。由此認為，在應激情況下，抑郁、焦慮是對應激的情緒反應，而IR、肝脂肪堆積和脂質(zhì)成分改變，以及血清代轉(zhuǎn)氨酶和炎癥因子水平的改變等是應激狀態(tài)下的生理及病理變化。NAFLD患者可能存在抑郁、焦慮情緒。Mazzone研究發(fā)現(xiàn)，相比未患NAFLD的兒童和青少年，NAFLD兒童和青少年存在更嚴重的抑郁、焦慮情緒，心理狀況對生活質(zhì)量有更大的負面影響。Weinstein分析878例慢性肝病患者發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者重性抑郁障礙傾向的患病率（27.2%）顯著高于普通對照人群（2%～5%）以及慢性乙型肝炎（CHB，3.7%）患者。Youssef對567例肝活檢證實的NAFLD患者進行抑郁、焦慮癥狀評估發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者亞臨床和臨床抑郁檢出率分別為53%和14%，亞臨床和臨床焦慮檢出率分別為45%和25%。調(diào)整地區(qū)差異、焦慮癥狀、性別、年齡等混雜因素后發(fā)現(xiàn)，抑郁癥狀的嚴重程度與肝細胞氣球樣變評分呈正相關。然而，Lee對10231例慢性肝病患者進行心理狀況評估發(fā)現(xiàn)，在CHB、慢性丙型肝炎（CHC）、酒精性肝?。ˋLD）、NAFLD中，只有CHC與抑郁有明顯的相關性。抑郁與NAFLD之間的相關性在控制了包括MetS在內(nèi)的混雜因素后不復存在，提示抑郁與NAFLD并不直接相關，而可能與肥胖和糖尿病相關。為此，目前就抑郁、焦慮情緒與NAFLD究竟如何相互影響并產(chǎn)生作用尚無定論。

　　三、心理應激誘發(fā)脂肪肝的可能機制

　　研究發(fā)現(xiàn)，不良人際關系、工作或失業(yè)的壓力、低自尊以及低社會經(jīng)濟地位常導致患者處于慢性心理應激狀態(tài)，進而與肥胖癥有關。慢性心理應激可以改變攝食習慣及飲食嗜好，增加對于高熱量“安慰性食物（Comfortfoods）”的渴望，進而使體質(zhì)量增加、脂肪儲積增多，以適應機體對于高血糖水平的需要。此外，緊張刺激或焦慮情緒會激活交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）以及下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸。在急性應激情況下，機體通過糖原水解和葡萄糖異生為組織提供所需的大量能量，以確保能應對危機。當SNS和HPA軸長期被激活時，大量兒茶酚胺釋放，其促脂解作用可導致肝內(nèi)脂肪堆積。緊張刺激或情緒尚可以激活下丘腦，下丘腦可分泌多種神經(jīng)激素，進而促進腎上腺皮質(zhì)激素特別是糖皮質(zhì)激素（GC）的合成與分泌。GC不僅可以促進肝細胞脂質(zhì)生成和聚積，還能增強促脂解激素的脂肪分解效應。因此，GC含量過多可導致機體脂肪分解異常，產(chǎn)生大量游離脂肪酸，使血液葡萄糖濃度增高并誘發(fā)IR，IR的持續(xù)存在將導致肝臟糖脂代謝紊亂以及系統(tǒng)性低度炎癥反應。

　　Wieck研究早年生活應激史對成年后的生理影響發(fā)現(xiàn)，兒童期被虐待經(jīng)歷可導致GC分泌的改變，使腎上腺皮質(zhì)激素增高或降低，并導致外周血白細胞對GC敏感性的相應改變。這些神經(jīng)內(nèi)分泌改變與機體免疫失衡并處于低度炎癥反應狀態(tài)有關，后者表現(xiàn)為血漿促炎癥因子，例如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β、IL-6以及CRP水平升高。外周血淋巴細胞亞群的數(shù)量和比例也會發(fā)生改變，例如調(diào)節(jié)性T細胞減少，活化T細胞增多。這些循環(huán)細胞因子超負荷將干擾腦神經(jīng)遞質(zhì)作用的關鍵通路，導致抑郁，并增加心血管、呼吸、胃腸道以及炎癥性和免疫性疾病的發(fā)病風險，且這種影響將持續(xù)到成年以后甚至可以遺傳給后代。糖代謝紊亂是NAFLD發(fā)病過程中的重要機制之一。流行病學調(diào)查顯示，42.6%～69.5%的T2DM患者存在NAFLD。一項研究發(fā)現(xiàn)高水平慢性心理應激使血糖顯著上升，血糖平均上升水平達到基礎血糖水平的2.2倍。張艷等調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者焦慮癥狀的檢出率顯著高于對照組（無糖尿病、心臟病、哮喘等心身疾病和惡性腫瘤、腦器質(zhì)性疾?。≒＜0.01），并且糖尿病患者更多地使用不成熟的防御方式來降低焦慮程度，后者與其血糖控制不理想有關。Nirupama使成年雄鼠進行強迫游泳應激實驗，發(fā)現(xiàn)應激組成鼠的空腹血糖濃度明顯高于對照組，去除應激因素后8周血糖才恢復至正常水平。應激組肝臟碳水化合物合成代謝酶活性增加，表明糖異生及肝糖原分解增加，且機體處于非穩(wěn)態(tài)。

　　Caslin將20名男性志愿者（21.3±0.56歲）分為肥胖組（BMI≥30）和非肥胖組（BMI＜25），參加一項被證明可引起焦慮指數(shù)、心率和去甲腎上腺素水平上升的急性精神應激任務。結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性精神應激引起所有被試者心率增快，血漿腎上腺素、去甲腎上腺素水平上升，兩組被試者血漿IL-1β的水平明顯上升。雖然IL-6、TNF-α和IL-1受體拮抗劑的水平在非肥胖組急性精神應激后沒有改變，但在肥胖組這些因子的水平均較高。非肥胖組在應激任務結(jié)束后120分鐘出現(xiàn)瘦素的明顯下降，而肥胖組在應激任務結(jié)束后30分鐘即出現(xiàn)瘦素水平的顯著下降。表明肥胖的成年男性在急性應激后過多的脂肪組織可能影響瘦素水平和炎癥信號機制。該研究指出脂肪過多對于應激所致脂質(zhì)代謝改變和炎癥反應的潛在易感性。NAFLD與系統(tǒng)性低度炎癥反應獨立相關，研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食NASH模型成鼠血液IL-1β、IL-6、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）水平升高。抑郁障礙患者HPA軸過度激活，皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素水平升高，TNF-α、CRP和IL-6等促炎癥因子水平升高。體內(nèi)脂肪過多與抑郁相互作用，形成以炎癥為中心的惡性循環(huán)。抑郁時炎癥的一個主要來源是脂肪組織，脂肪細胞富含很多炎癥因子，包括脂肪因子、趨化因子以及炎性細胞因子。因此炎癥在抑郁的發(fā)病過程中扮演了重要角色。抑郁障礙患者血液炎癥標記物水平升高，細胞因子和其他炎癥刺激物可誘發(fā)抑郁癥狀。

　　四、小結(jié)與展望

　　慢性心理應激可導致機體HPA軸調(diào)控失衡、下丘腦激素分泌異常，造成糖脂代謝紊亂、免疫調(diào)控失衡，并引發(fā)全身低度炎癥反應，引起肝細胞內(nèi)脂肪聚積，并可誘導肝臟持續(xù)的炎癥反應，從而造成肝損傷。抑郁、焦慮等不良情緒不僅是對應激的心理反應，亦可進一步介導肝臟炎癥反應的加劇，從而誘發(fā)NAFLD。對NAFLD患者進行心理干預并修正不良行為有助于患者建立并維持良好的生活方式，從而促進脂肪肝和并存疾病的康復。心理行為處方、飲食處方、運動處方以及藥物處方并列成為NAFLD防治的重要措施，并已成為以生物心理-社會醫(yī)學模式為主導的醫(yī)療體系所關注的新方向。