半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，癌癥的治療很大程度上依賴于放射治療、外科手術(shù)、化療以及以腫瘤基因組中特異突變?yōu)榘邢虻乃幬铮ㄔ絹?lái)越多地被使用）。雖然這些常規(guī)療法對(duì)很多患者有效，但是目前還是急需開(kāi)發(fā)新型療法。利用免疫系統(tǒng)的特異能力來(lái)識(shí)別并摧毀腫瘤細(xì)胞是對(duì)抗癌癥的一種新方法，即免疫療法。

　　嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法是癌癥免疫療法中的一種。這類療法是通過(guò)抽取患者自身的T細(xì)胞并給它們配備一個(gè)靶向癌細(xì)胞的受體、在專門的設(shè)備中大量生產(chǎn)嵌合抗原受體T細(xì)胞、然后注入病人體內(nèi)，以達(dá)到摧毀腫瘤細(xì)胞的目的。目前全世界有100多種嵌合抗原受體CAR-T細(xì)胞療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）有望在2017批準(zhǔn)首個(gè)CAR-T細(xì)胞療法。

　　CAR-T細(xì)胞療法的安全性問(wèn)題

　　盡管某些CAR-T療法展現(xiàn)出了喜人的光明前景，但是也有很多研究出現(xiàn)了重大安全性問(wèn)題。以近期JunoTherapeutics的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)為例，68位接受治療的患者中有5位在試驗(yàn)期間死亡：其中3位出現(xiàn)腦水腫后死亡、其它2位死于類似的神經(jīng)毒素。

　　并非JunoTherapeutics一家公司在CAR-T細(xì)胞療法上出現(xiàn)過(guò)安全事故。2014年在紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心（MemorialSloanKetteringCancerCenter）接受治療的淋巴瘤患者死亡事件也與CAR-T細(xì)胞療法有關(guān)。然而CAR-T細(xì)胞療法是否引發(fā)了患者死亡尚不清楚。美國(guó)FDA近期宣布計(jì)劃建立一個(gè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，以評(píng)估CAR-T細(xì)胞安全性并確定與臨床試驗(yàn)相關(guān)的特定安全因素。

　　此外還有很多與CAR-T細(xì)胞療法相關(guān)的毒副作用，其中最嚴(yán)重的一個(gè)是細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokinereleasesyndrome，CRS）。CRS出現(xiàn)于免疫細(xì)胞活化之后，是一種通過(guò)釋放白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和干擾素-γ介導(dǎo)的可逆的可能危及生命的疾病。CRS似乎使高腫瘤負(fù)擔(dān)患者病情加劇，且常伴有巨噬細(xì)胞活化綜合征（巨噬細(xì)胞不受控制的增殖與活化）、腫瘤溶解綜合征（腫瘤細(xì)胞裂解后細(xì)胞內(nèi)容物突然釋放進(jìn)入血液）。幸運(yùn)的是，CRS的影響可以通過(guò)減少CAR-T細(xì)胞注入量及使用抗IL-6受體抗體和類固醇來(lái)緩解。

　　一種CAR-T細(xì)胞療法專門針對(duì)B細(xì)胞特異標(biāo)志物CD19來(lái)治療血液腫瘤，與之相關(guān)的毒副作用是B細(xì)胞發(fā)育不全或B細(xì)胞損失，這種副作用可以通過(guò)注射丙種球蛋白得以緩解。一些接受非CD19靶向的CAR-T細(xì)胞療法的患者則可能會(huì)出現(xiàn)致命的非腫瘤靶向毒性。

　　除了在CAR-T細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)中已被證明的副作用之外，長(zhǎng)期持久地注入CAR-T細(xì)胞也可增加發(fā)生插入突變（CAR插入人類染色體，隨著時(shí)間推移可能發(fā)生的突變）的風(fēng)險(xiǎn)；B細(xì)胞再生障礙性貧血會(huì)導(dǎo)致人體對(duì)抗感染的能力降低。顯然，如果使CAR-T細(xì)胞療法成為一個(gè)必要的療法，我們需要更好地了解它所伴隨的安全性問(wèn)題。

　　改善的CAR-T細(xì)胞療法

　　與治療血液腫瘤相比，治療實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞療法就沒(méi)那么簡(jiǎn)單了。需要借助良好的分子靶點(diǎn)把修飾后的T細(xì)胞送入特定細(xì)胞內(nèi)，而合適的分子靶點(diǎn)正是目前所缺少的。此外間質(zhì)組織中的致密基質(zhì)抑制了免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。

　　但是我們有理由樂(lè)觀起來(lái)。隨著腫瘤特異性突變所產(chǎn)生的新抗原的發(fā)現(xiàn)、一類新的糖基化Tn/sTN表位的識(shí)別，在新靶點(diǎn)的研究方面出現(xiàn)了令人欣喜的進(jìn)步。最簡(jiǎn)單的O-糖鏈結(jié)構(gòu)Tn抗原經(jīng)唾液酸化后形成的Tn/sTN表位在腫瘤細(xì)胞中廣泛表達(dá)，專門針對(duì)某些表位的CARs在一些研究中已展現(xiàn)了驚人的抗腫瘤活性。

　　CAR-T細(xì)胞療法的創(chuàng)新性方案正在設(shè)計(jì)研發(fā)中，以期減少出現(xiàn)不良副作用的可能性，在CAR-T細(xì)胞活化的時(shí)間控制上做出改善。一些不同種類的自殺基因或安全開(kāi)關(guān)已納入到CAR-T細(xì)胞的設(shè)計(jì)中，包括通過(guò)誘導(dǎo)的caspase-9體系來(lái)操控CAR-T細(xì)胞的凋亡，其安全性正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。

　　Kite的T細(xì)胞受體嵌合型T細(xì)胞（TCR-T）療法MAGEA3/A6目前正處于臨床2期階段，適應(yīng)癥就是實(shí)體瘤。美國(guó)生物制藥新貴Juno的TCR-T療法JTCR016的適應(yīng)癥包括WT1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌和間皮瘤，也已進(jìn)入1/2期臨床階段。此外采用CAR-T細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤的公司還有總部位于休斯頓的BellicumPharmaceuticals，其代表產(chǎn)品BPX-601于2016年末啟動(dòng)針對(duì)胰腺癌的1期臨床試驗(yàn)。

　　研究者正在努力評(píng)估CAR-T細(xì)胞療法與檢查點(diǎn)抑制劑或其它靶向療法聯(lián)合使用的安全性和有效性。初期試驗(yàn)結(jié)果顯示一些聯(lián)合療法有潛力顯著提高患者的治療效果。例如與CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)聯(lián)合使CAR-T細(xì)胞療法得到很大改善。采用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)選擇性地刪除負(fù)調(diào)控基因可以提高CAR-T細(xì)胞的存活率和抗腫瘤活性、CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)也用于創(chuàng)建缺少內(nèi)源性T細(xì)胞受體的CAR-T細(xì)胞，以減少出現(xiàn)移植物抗宿主病的可能性，賦予CAR-T細(xì)胞療法更大的潛力。

　　越來(lái)越多的公司加入到癌癥免疫療法研發(fā)的行列中來(lái)，多年來(lái)年積累的研究結(jié)果已見(jiàn)證了CAR-T細(xì)胞療法發(fā)展的第一個(gè)浪潮。未來(lái)十年CAR-T細(xì)胞療法在研發(fā)上可能會(huì)取得更大的進(jìn)展。尤其是在腫瘤免疫組合療法的嘗試上，CAR-T細(xì)胞療法揮發(fā)著其獨(dú)特的作用。作為當(dāng)下炙手可熱的一種腫瘤免疫療法，不斷改善的CAR-T細(xì)胞療法也勢(shì)必將為越來(lái)越多的癌癥患者帶來(lái)驚喜。