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Nature:ecDNA,腫瘤異質(zhì)性和耐藥性的罪魁禍首

摘要:2月8日,Nature上發(fā)表的一項研究報道了另一個影響腫瘤異質(zhì)性的因素——非染色體DNA,它們類似于環(huán)狀DNA,在所分析的40%的腫瘤細胞系中被發(fā)現(xiàn)。

  腫瘤在生長過程中,經(jīng)過多次分裂增殖,其子細胞往往會呈現(xiàn)出分子生物學(xué)或基因方面的改變,這種異質(zhì)性(heterogeneity)使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預(yù)后等各方面產(chǎn)生差異。

  2月8日,Nature上發(fā)表的一項研究報道了另一個影響腫瘤異質(zhì)性的因素——非染色體DNA,它們類似于環(huán)狀DNA,在所分析的40%的腫瘤細胞系中被發(fā)現(xiàn)。這種染色體外DNA(ecDNA)表達驅(qū)動腫瘤生長和存活相關(guān)的致癌基因的多個拷貝,并且可能有助于腫瘤的異質(zhì)性和進化。由Ludwig癌癥研究所的PaulMischel和加州圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的VineetBafna共同領(lǐng)導(dǎo)的跨學(xué)科小組探索了非染色體DNA(ecDNA)在腫瘤發(fā)展中的作用。

  ecDNA在腫瘤中的重要性

  編碼癌基因的ecDNA被認為十分罕見,并且這種非染色體DNA在腫瘤生長和進化中的作用還不太清楚。在2014年發(fā)表于Science上的文章中,Mischel和同事揭示了ecDNA在某些腦腫瘤的耐藥性中發(fā)揮核心作用。那項研究結(jié)果令人驚喜,因為,幾十年來癌癥生物學(xué)家往往將注意力集中于哪些基因促進癌癥,而不是那些基因位于哪里。雖然幾名癌癥生物學(xué)家在20世紀60年代就描述了ecDNA在一些腫瘤細胞中的存在,但當時他們?nèi)狈α炕痚cDNA的工具,所以這種現(xiàn)象長期以來被認為是罕見的并且對癌癥的發(fā)展無關(guān)緊要。這項研究結(jié)果讓人們意識到ecDNA的重要性。

  近一半腫瘤含有ecDNA

  Mischel實驗室的博士后KristenTurner,首次量化2572個細胞中ecDNA水平。這些細胞來自117位病人的腫瘤細胞系,8個非癌性人類細胞樣本和10個永生非癌細胞系。該團隊開發(fā)了成像軟件來檢測分裂中期的ecDNA,此時配對染色體和ecDNA比較容易區(qū)分開來。ecDNA幾乎從未在正常細胞中檢測到,而40%的多種癌癥類型和近90%的來自患者的腦部腫瘤異種移植模型含有ecDNA。并且,ecDNA水平在腫瘤內(nèi)的變化很大。

  腫瘤細胞中ecDNA差異導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性

  進一步確認ecDNA中存在哪些基因,研究人員發(fā)現(xiàn),所有的致癌基因都完全在ecDNA上進行擴增或者ecDNA和染色體上擴增,而非該基因染色體上的正常位置,這表明這些基因可能具有較大的流動性。當癌基因在ecDNA而不是在染色體上擴增時,腫瘤趨近于多樣化或異質(zhì)性更強,使得它們能夠更快速地達到并維持較高的癌癥促進基因水平。

  在計算機科學(xué)家VineetBafna的共同領(lǐng)導(dǎo)下,研究人員創(chuàng)建了一個模型來模擬ecDNA如何在子細胞中分離。由于ecDNA不含有附著到中期紡錘體所需的著絲粒,因此與染色體不同,在腫瘤細胞分裂時,ecDNA被隨機分配到子細胞中。這導(dǎo)致一些腫瘤細胞中可能有許多ecDNA,而另一些可能沒有。其數(shù)目的差異越大,腫瘤細胞的異質(zhì)性也就越大。正是這種細胞多樣性使得腫瘤對治療產(chǎn)生更強的抗性。

  “了解腫瘤細胞如何發(fā)展以及如何增加其驅(qū)動因子的拷貝數(shù)和變異性,可能為癌癥基礎(chǔ)生物學(xué)及尋找治療靶點提供一些重要線索。”Mischel說。目前,他和他的團隊正在努力揭示涉及ecDNA的產(chǎn)生和維持的分子機制,并探索ecDNA水平如何響應(yīng)腫瘤內(nèi)部環(huán)境的變化。

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