腫瘤在生長過程中,經(jīng)過多次分裂增殖,其子細胞往往會呈現(xiàn)出分子生物學(xué)或基因方面的改變,這種異質(zhì)性(heterogeneity)使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預(yù)后等各方面產(chǎn)生差異。
2月8日,Nature上發(fā)表的一項研究報道了另一個影響腫瘤異質(zhì)性的因素——非染色體DNA,它們類似于環(huán)狀DNA,在所分析的40%的腫瘤細胞系中被發(fā)現(xiàn)。這種染色體外DNA(ecDNA)表達驅(qū)動腫瘤生長和存活相關(guān)的致癌基因的多個拷貝,并且可能有助于腫瘤的異質(zhì)性和進化。由Ludwig癌癥研究所的PaulMischel和加州圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的VineetBafna共同領(lǐng)導(dǎo)的跨學(xué)科小組探索了非染色體DNA(ecDNA)在腫瘤發(fā)展中的作用。
ecDNA在腫瘤中的重要性
編碼癌基因的ecDNA被認為十分罕見,并且這種非染色體DNA在腫瘤生長和進化中的作用還不太清楚。在2014年發(fā)表于Science上的文章中,Mischel和同事揭示了ecDNA在某些腦腫瘤的耐藥性中發(fā)揮核心作用。那項研究結(jié)果令人驚喜,因為,幾十年來癌癥生物學(xué)家往往將注意力集中于哪些基因促進癌癥,而不是那些基因位于哪里。雖然幾名癌癥生物學(xué)家在20世紀60年代就描述了ecDNA在一些腫瘤細胞中的存在,但當時他們?nèi)狈α炕痚cDNA的工具,所以這種現(xiàn)象長期以來被認為是罕見的并且對癌癥的發(fā)展無關(guān)緊要。這項研究結(jié)果讓人們意識到ecDNA的重要性。
近一半腫瘤含有ecDNA
Mischel實驗室的博士后KristenTurner,首次量化2572個細胞中ecDNA水平。這些細胞來自117位病人的腫瘤細胞系,8個非癌性人類細胞樣本和10個永生非癌細胞系。該團隊開發(fā)了成像軟件來檢測分裂中期的ecDNA,此時配對染色體和ecDNA比較容易區(qū)分開來。ecDNA幾乎從未在正常細胞中檢測到,而40%的多種癌癥類型和近90%的來自患者的腦部腫瘤異種移植模型含有ecDNA。并且,ecDNA水平在腫瘤內(nèi)的變化很大。
腫瘤細胞中ecDNA差異導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性
進一步確認ecDNA中存在哪些基因,研究人員發(fā)現(xiàn),所有的致癌基因都完全在ecDNA上進行擴增或者ecDNA和染色體上擴增,而非該基因染色體上的正常位置,這表明這些基因可能具有較大的流動性。當癌基因在ecDNA而不是在染色體上擴增時,腫瘤趨近于多樣化或異質(zhì)性更強,使得它們能夠更快速地達到并維持較高的癌癥促進基因水平。
在計算機科學(xué)家VineetBafna的共同領(lǐng)導(dǎo)下,研究人員創(chuàng)建了一個模型來模擬ecDNA如何在子細胞中分離。由于ecDNA不含有附著到中期紡錘體所需的著絲粒,因此與染色體不同,在腫瘤細胞分裂時,ecDNA被隨機分配到子細胞中。這導(dǎo)致一些腫瘤細胞中可能有許多ecDNA,而另一些可能沒有。其數(shù)目的差異越大,腫瘤細胞的異質(zhì)性也就越大。正是這種細胞多樣性使得腫瘤對治療產(chǎn)生更強的抗性。
“了解腫瘤細胞如何發(fā)展以及如何增加其驅(qū)動因子的拷貝數(shù)和變異性,可能為癌癥基礎(chǔ)生物學(xué)及尋找治療靶點提供一些重要線索。”Mischel說。目前,他和他的團隊正在努力揭示涉及ecDNA的產(chǎn)生和維持的分子機制,并探索ecDNA水平如何響應(yīng)腫瘤內(nèi)部環(huán)境的變化。
結(jié)腸癌輔助化療:卡培他濱適用于 Dukes’ C 期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨治療的結(jié)腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無病生存期(DFS)不亞于 5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合方案(5-FU/LV) ??ㄅ嗨麨I單藥或與其他藥物聯(lián)合化療均不能延長總生存期(OS),但已有試驗數(shù)據(jù)表明在聯(lián)合化療方案中卡培他濱可較 5-FU/LV 改善無病生存 期。醫(yī)師在開具處方使用卡培他濱單藥對 D
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健客價: ¥40補氣養(yǎng)血、健脾益腎。適用于癌癥應(yīng)用放、化療所致白細胞減少及因放、化療引起的頭暈頭昏、倦怠乏力、消瘦、惡心嘔吐等癥。
健客價: ¥50活血化瘀,消腫止痛。用于肺、肝、胃等多種癌癥引起的疼痛。
健客價: ¥42補氣養(yǎng)血,健脾益腎。適用于癌癥應(yīng)用放、化療所致白細胞減少及因放、化療引起的頭暈頭昏,倦怠乏力、消瘦、惡心嘔吐等癥。
健客價: ¥55活血化瘀,消腫止痛。用于肺、肝、胃等多種癌癥引起的疼痛。
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健客價: ¥98補五臟虛勞;抗衰老;抑制腫瘤。
健客價: ¥134補五臟虛勞;抗衰老;抑制腫瘤。
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健客價: ¥331.心血管疾病,如病毒性心肌炎、慢性心功能不全;2.肝炎,如病毒性肝炎、亞急性肝壞死、慢性活動性肝炎;3.癌癥的綜合治療,能減輕放療、化療等引起的某些不良反應(yīng)。
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