相比于勞拉西泮，靜脈注射地西泮起效及效應(yīng)達峰速度更快，過度鎮(zhèn)靜的風(fēng)險更低。

　　相比于勞拉西泮及奧沙西泮，地西泮在給藥間期內(nèi)發(fā)生戒斷及反跳癥狀的風(fēng)險更低。

　　即便針對老年或合并肝臟疾病患者，若能基于癥狀評估確定劑量，使用地西泮時也可避免持續(xù)過度鎮(zhèn)靜。

　　由于全身吸收情況難以預(yù)測，地西泮應(yīng)避免肌注給藥，必要時可考慮肌注咪達唑侖。

　　苯二氮？類藥物可緩解及預(yù)防中重度酒精戒斷相關(guān)癥狀及并發(fā)癥，如自主神經(jīng)功能亢進、激越、好斗、幻覺、驚厥、譫妄及死亡。針對酒精戒斷患者，最常用的苯二氮？類藥物包括勞拉西泮、氯氮？、奧沙西泮及地西泮。

　　很多人認為，上述苯二氮？類藥物在治療酒精戒斷時并無優(yōu)劣之分。然而，一項發(fā)表于2月CNSDrugs（影響因子4.910）的文章中，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)系StevenJ.Weintraub從多個角度出發(fā)，強烈推薦將地西泮作為多數(shù)情況下治療酒精戒斷的首選苯二氮？；與此同時，作者也指出了不宜應(yīng)用地西泮的情況。以下為作者的主要觀點：

　　酒精戒斷反應(yīng)的機制

　　酒精通過增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的活性，以及拮抗興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸發(fā)揮生理學(xué)效應(yīng)。長期攝入酒精時，機體發(fā)展出應(yīng)對上述抑制效應(yīng)的適應(yīng)機制：GABA介導(dǎo)的抑制功能下降，谷氨酸介導(dǎo)的興奮功能上升；事實上，此時機體已處于潛在的過度興奮狀態(tài)，同時受到酒精抑制作用的制衡。

　　一旦突然停止飲酒，這一相對穩(wěn)態(tài)被擾亂，即可引發(fā)顯著的興奮狀態(tài)：機體出現(xiàn)酒精戒斷的種種癥狀及并發(fā)癥，從輕度震顫及焦慮，到驚厥和震顫譫妄，甚至死亡。

　　苯二氮？治療酒精戒斷的機制

　　選用苯二氮？的「四象限法」

　　與酒精類似，苯二氮？可刺激抑制性GABA信號通路，控制酒精戒斷癥狀及縮短進程，也是目前唯一確認可預(yù)防戒斷相關(guān)驚厥、震顫譫妄及死亡的藥物類別。通過適宜的方式給予苯二氮？，有助于在控制癥狀的同時逐漸幫助機體恢復(fù)至無酒精存在時的狀態(tài)。

　　盡管多種苯二氮？類藥物均被證明有效，但臨床使用最廣泛的是勞拉西泮、氯氮？、奧沙西泮和地西泮。一種廣泛存在的觀點是，上述藥物在用于酒精戒斷癥狀時并無優(yōu)劣之分。然而，既往的比較研究存在很多方法學(xué)局限，如多聚焦于病情相對較輕的患者，而存在戒斷相關(guān)驚厥的患者往往被排除在外；針對不同藥物使用相同的給藥時間表，劑量及時間間隔固定等。因此，有必要針對具體苯二氮？類藥物在酒精戒斷中的應(yīng)用進行回顧。

　　起始治療

　　中重度酒精戒斷的常見臨床表現(xiàn)包括震顫、多汗、失眠、自主神經(jīng)功能亢進、激越、幻覺、驚厥及譫妄，患者相當(dāng)痛苦，可能傷及自身及他人，病情還可能快速惡化。靜脈注射有助于快速緩解癥狀、控制行為及遏制病情惡化。另外，針對大部分存在震顫癥狀的患者，初始治療也推薦靜脈給予苯二氮？，以確保治療的快速起效。

　　地西泮和勞拉西泮是最常用的靜脈注射用苯二氮？。然而，地西泮的親脂性更高，更容易穿越血腦屏障，快速發(fā)揮治療效應(yīng)。靜脈給予勞拉西泮，效應(yīng)達峰需要30分鐘，而地西泮僅需5分鐘。臨床觀察也顯示，在靜脈給予地西泮「一兩分鐘內(nèi)」，療效已經(jīng)顯著到「無法進行盲法設(shè)置」。在需要快速控制癥狀時，應(yīng)首先考慮靜脈注射地西泮，而非勞拉西泮。

　　不同中重度酒精戒斷患者對苯二氮？劑量的需求差異很大，臨床中一般首先采用相對保守的劑量，以避免過度鎮(zhèn)靜；這樣一來，控制癥狀可能需要多次給藥。從這一角度考慮，地西泮具有顯著優(yōu)勢：該藥可迅速達到最大治療效應(yīng)，有助于快速評估每次給藥的療效，在盡可能降低過度鎮(zhèn)靜風(fēng)險的情況下控制癥狀。鑒于該藥起效快速，在緩慢給藥時觀察療效即可指導(dǎo)滴定。研究顯示，在一分鐘的時間內(nèi)靜脈注射地西泮，給藥結(jié)束時即可通過腦電圖觀察到療效。

　　與此形成鮮明對比的是，每次靜脈給予勞拉西泮后，需要等待30分鐘才可通過評估繼續(xù)給藥的必要性和安全性，進而升高病情進展的風(fēng)險；若操之過急，勞拉西泮劑量則可能發(fā)生「溢出」，進而導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜。

　　地西泮效應(yīng)快速達峰的優(yōu)勢在以下研究中首次得以呈現(xiàn)：所有受試者均為嚴重震顫譫妄患者，以至于全部需要機械約束?；颊呤紫韧ㄟ^靜脈注射地西泮負荷量10mg，隨后靜脈注射5mg地西泮，每5分鐘給藥一次，直至平靜下來。所有患者均治療成功，且未出現(xiàn)地西泮相關(guān)副作用。該研究顯示，基于患者癥狀快速重復(fù)給予地西泮起效快速，且較為安全。

　　作者及其他研究者甚至推薦更為激進的給藥方案。事實上，同一組作者還描述了一位酒精戒斷患者的治療過程：靜脈注射地西泮40mg，每5分鐘一次，連續(xù)7次。2014年的一項研究中，針對一組病情嚴重的酒精戒斷患者額，地西泮靜脈給藥采用遞進加量的方式，從最初10mg逐漸加量至最高120mg，每15分鐘給藥一次，直至達到適宜的鎮(zhèn)靜效果。這種方案看似激進，實則安全，因為地西泮效應(yīng)快速達峰的特點為醫(yī)生「先評估后給藥」創(chuàng)造了條件，而在如此短的時間間隔內(nèi)重復(fù)給予勞拉西泮則不安全。

　　在評估癥狀的基礎(chǔ)上積極使用地西泮靜脈注射，不僅可有效規(guī)避過度鎮(zhèn)靜的風(fēng)險，還可顯著減少嚴重酒精戒斷患者對機械通氣的需求。精神運動性激越控制不佳，或藥物相關(guān)過度鎮(zhèn)靜，均可導(dǎo)致患者需要機械通氣。

　　半衰期長=療效持續(xù)時間長？

　　很多醫(yī)生更傾向于使用勞拉西泮治療酒精戒斷，理由是勞拉西泮的消除半衰期較地西泮短，發(fā)生持續(xù)過度鎮(zhèn)靜的風(fēng)險較低。這是對兩者藥物動力學(xué)的片面及錯誤理解。事實上，勞拉西泮的消除半衰期為10-20小時，而地西泮為30小時，且后者的代謝產(chǎn)物去甲地西泮同樣具有活性，半衰期為90小時；然而，單次給予勞拉西泮的臨床效應(yīng)所持續(xù)的時間遠長于等價劑量的地西泮。

　　之所以出現(xiàn)這一現(xiàn)象，是因為地西泮的親脂性顯著高于勞拉西泮，在體內(nèi)的分布容積是后者的10倍以上。單次給藥后，地西泮迅速穿越血腦屏障發(fā)揮療效，但循環(huán)學(xué)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的藥物很快再分布至外周組織，藥物濃度下降，并緩慢釋放。在這一時期內(nèi)，由于分布容積較大，地西泮在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的濃度并不高，可能并無顯著的臨床效應(yīng)。

　　通過重復(fù)給藥，地西泮及去甲地西泮的濃度逐漸上升至治療水平，這似乎可能升高過度鎮(zhèn)靜的風(fēng)險。然而，每次給藥后數(shù)分鐘內(nèi)，地西泮療效即可達峰，若先評估后給藥，持續(xù)鎮(zhèn)靜風(fēng)險則伴隨著地西泮的再分布而顯著降低。除非醫(yī)生在未注意患者鎮(zhèn)靜程度的情況下重復(fù)給藥，否則發(fā)生過度鎮(zhèn)靜的風(fēng)險微乎其微。

　　靜脈注射地西泮可能產(chǎn)生局部刺激。避免選用小靜脈，如手背上的細微血管，以及避免注射過快，可將這一副作用降至最低。

　　維持治療

　　使用地西泮治療時，循環(huán)血及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的地西泮及去甲地西泮水平呈平緩下降的趨勢，從這一角度而言優(yōu)于勞拉西泮：后者消除半衰期較短，其藥物濃度波動更大，給藥間隔期內(nèi)發(fā)生擊穿癥狀（breakthroughsymptoms）及反跳現(xiàn)象的風(fēng)險更高，發(fā)生更急驟，惡化也更快。研究顯示，相比于地西泮，使用勞拉西泮治療者再次出現(xiàn)的戒斷癥狀、焦慮及抑郁更為突出，平均心率也更高。

　　還有研究顯示，相比于使用短半衰期苯二氮？（如勞拉西泮及奧沙西泮）的患者，使用長半衰期苯二氮？（如地西泮及氯氮？）的患者發(fā)生驚厥的風(fēng)險更低。令人印象深刻的是，地西泮組處于驚厥高危風(fēng)險的患者無一人發(fā)生驚厥。據(jù)推測，勞拉西泮及奧沙西泮組驚厥發(fā)生比例之所以較高，可能與給藥間隙藥物濃度的快速衰減有關(guān)。

　　通過靜脈注射快速控制病情后，通常會換用口服苯二氮？治療，而長半衰期藥物有助于患者平穩(wěn)過渡至無藥狀態(tài)。相比于另一常用藥物氯氮？，地西泮可更快實現(xiàn)達峰及穿越血腦屏障，代謝過程也更簡單。相比而言，氯氮卓在肝臟氧化代謝后可生成多種活性代謝產(chǎn)物，多次給藥后可逐漸蓄積，且其中至少一種代謝產(chǎn)物的鎮(zhèn)靜效應(yīng)甚至比母藥更強，導(dǎo)致最大鎮(zhèn)靜效應(yīng)出現(xiàn)延遲且難以預(yù)測。因此，相比于口服地西泮，氯氮？起效更慢，且更難滴定。

　　然而，針對較輕的酒精戒斷患者，氯氮？可能優(yōu)于地西泮：其作用更為平緩溫和，濫用潛力更低。

　　地西泮負荷

　　針對地西泮負荷的研究很多：口服地西泮10-20mg，每1-2小時一次，直至患者安靜下來或進入輕度鎮(zhèn)靜狀態(tài)。

　　6項研究探討了地西泮負荷劑量針對酒精戒斷的療效：244名患者中，有至少96人存在譫妄。相比于按部就班的給藥模式，采用地西泮負荷量的患者癥狀緩解更快，驚厥發(fā)生率更低，震顫譫妄的持續(xù)時間更短。此外，6項研究中無一例與地西泮相關(guān)的顯著不良反應(yīng)報告。綜合靜脈給藥的證據(jù)，地西泮針對酒精戒斷患者的療效及安全性已得到充分驗證。

　　老年人及肝病患者

　　對于老年人及肝病患者而言，地西泮及去甲地西泮的半衰期有所延長，而勞拉西泮和奧沙西泮則無變化。很多人認為，此時若使用地西泮治療，發(fā)生持續(xù)過度鎮(zhèn)靜的風(fēng)險難以接受，應(yīng)優(yōu)先選用勞拉西泮和奧沙西泮。然而，此時地西泮應(yīng)被同等考慮，但需基于實際情況調(diào)整劑量，如同萬古霉素應(yīng)用于腎病患者時。事實上，針對這些群體，若基于具體情況靈活應(yīng)變，上文所提及的地西泮的種種優(yōu)點仍然成立。此時，口服負荷劑量具有獨特優(yōu)勢。

　　地西泮針對上述群體的安全性已在上文提到的一項研究中得到了印證：該研究中，超過75%的患者罹患肝病；即便地西泮的平均總劑量超過200mg，研究仍無一例相關(guān)不良反應(yīng)報告。一項針對51名住院肝硬化患者的研究中，僅有一名患者出現(xiàn)了可能與地西泮相關(guān)的不良反應(yīng)（具體不詳）。只要能夠基于癥狀給藥，沒有理由回避針對上述群體使用地西泮，而該藥在治療中重度酒精戒斷時仍頗具優(yōu)勢。

　　肌注苯二氮？

　　酒精戒斷患者可能出現(xiàn)嚴重激越及好斗。若靜脈注射難以實現(xiàn)或維持，則可能需要肌注起效快速的苯二氮？。肌注氯氮？起效較慢，應(yīng)避免使用。肌注地西泮時，部分患者的全身吸收速率較慢且難以預(yù)測，也應(yīng)避免使用。對于所有個體，肌注勞拉西泮后全身吸收較快且完全，但由于脂溶性相對較差，故起效較慢。

　　咪達唑侖是一種超短效苯二氮？，可有效治療酒精戒斷。在苯二氮？家族中，咪達唑侖的獨特之處在于該藥在低pH環(huán)境下呈水溶性，肌注吸收快；而在血漿pH環(huán)境下則具有高度脂溶性，可迅速穿越血腦屏障。因此，肌注咪達唑侖起效較快，在無法靜脈給藥且需快速起效時可加以應(yīng)用。然而，咪達唑侖的作用持續(xù)時間很短，一旦患者鎮(zhèn)靜下來，則應(yīng)給予更長效的藥物。

　　結(jié)語

　　不同苯二氮？類藥物有很多具有臨床意義的差異。若能基于評估給藥，地西泮則具有多方面的優(yōu)勢，老年人及肝病患者也可使用。然而，由于全身吸收情況難以預(yù)測，故應(yīng)避免肌注地西泮；此時可考慮勞拉西泮，要求快速控制癥狀時則應(yīng)選用咪達唑侖。