成人2型糖尿病患者除肥胖、高血壓和血脂異常外，還存在發(fā)生其他共存疾病的風(fēng)險(xiǎn)。脂肪性肝病、肝酶異常、肝功能異常是糖尿病患者在常規(guī)檢查中經(jīng)常見(jiàn)到的情況。

　　提到糖尿病和肝功能異常的時(shí)候，您是否會(huì)有如下問(wèn)題：

　　1.非酒精性脂肪性肝病和糖尿病的關(guān)系？

　　2.肝酶異常時(shí)患者降糖藥的選擇？

　　3.哪些降糖藥可能導(dǎo)致肝酶異常？

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　　中日醫(yī)院藥學(xué)部?jī)?nèi)分泌專(zhuān)科臨床藥師鄧昂

　　實(shí)際上非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指非飲酒相關(guān)引發(fā)肝脂質(zhì)沉積，存在肝脂肪變的情況。NAFLD可能是肝硬化的一個(gè)重要原因，也是肝硬化的高危因素。NAFLD可細(xì)分為非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。這兩者以是否存在明顯炎癥證據(jù)的肝脂肪變來(lái)進(jìn)行區(qū)分。NAFLD的脂肪變性無(wú)明顯炎癥證據(jù)；而NASH則是存在肝臟炎癥的肝脂肪變，且無(wú)法與酒精性脂肪性肝炎區(qū)分，僅能從患者飲酒史來(lái)進(jìn)行判別。

　　之所以2型糖尿?。═2DM）患者容易讓人聯(lián)想到肝損傷、脂肪肝等情況，是因?yàn)門(mén)2DM患者往往存在肥胖、血脂異常、脂肪肝等胰島素抵抗背景；NAFLD的主要危險(xiǎn)因素也是肥胖及糖尿病；肥胖人群中NAFLD的患病率高達(dá)80%~90%；糖尿病人群的患病率為30%~50%；高脂血癥患者的患病率為90%。此外由于NASH還經(jīng)常被其他術(shù)語(yǔ)，例如脂肪肝肝炎、糖尿病性肝炎、糖尿病伴脂肪肝等表述，因此更容易讓不少患者將糖尿病和肝病、肝損傷、脂肪肝等情況綁定在一起聯(lián)想。臨床中肥胖和T2DM與一系列肝臟異常的臨床表現(xiàn)相關(guān)，大多可以劃歸為NAFLD的范疇。肥胖、高血壓、血脂異常、胰島素抵抗及顯性糖尿病等代謝綜合征顯著表現(xiàn)都和NAFLD高患病率相關(guān)。NAFLD患者可能出現(xiàn)門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)輕度或中度升高，但AST和ALT升高時(shí)，通常為正常上限的2~5倍，且AST/ALT的比值小于1；此外堿性磷酸酶可能升高至正常值上限的2~3倍。NAFLD也是兒童肝臟疾病的最常見(jiàn)原因，在T2DM兒童中尤為常見(jiàn)。約20%的青少年T2DM患者的血清ALT高至正常值2倍以上。由于未經(jīng)治療的NASH可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化及肝衰竭，因此臨床診斷出的T2DM患者仍應(yīng)積極的采取干預(yù)措施。

　　NAFLD患者的治療中減輕體重是是當(dāng)前證據(jù)最充分且安全有效的方法，因此禁酒、減輕體重等生活方式的干預(yù)是必要的措施。NASH的藥物選擇方面，有證據(jù)顯示維生素E可以減輕氧化性應(yīng)激，通過(guò)接受維生素E治療可改善NASH患者的氨基轉(zhuǎn)移酶水平，維生素E400U/d的補(bǔ)充劑量也被應(yīng)用于臨床治療中，但也有研究顯示，維生素E治療并沒(méi)有組織學(xué)獲益，目前維生素E的治療僅推薦用NASH進(jìn)展期肝纖維化且不伴糖尿病和冠狀動(dòng)脈疾病的患者人群中。盡管胰島素增敏劑基于改善胰島素抵抗，在改善NASH患者的組織學(xué)參數(shù)方面被證明有效果，在治療中具有一定的價(jià)值，但由于需要長(zhǎng)期治療，且考慮該類(lèi)藥物的肝臟毒性、體重增加心血管風(fēng)險(xiǎn)等情況，并未在臨床廣泛應(yīng)用；盡管二甲雙胍通過(guò)降低肝臟糖異生、刺激肌肉攝取葡萄糖并增加脂肪組織的脂肪酸氧化從而降低血糖，也有研究證實(shí)二甲雙胍能較好地控制NAFLD患者病情，但部分研究顯示二甲雙胍不能很好地改善NAFLD患者肝酶學(xué)和組織學(xué)變化，因此對(duì)于二甲雙胍在NAFLD中的治療效果仍然存在一定爭(zhēng)議，但由于二甲雙胍對(duì)于體重和胰島素抵抗的改善，臨床中T2DM合并NAFLD的患者中二甲雙胍的使用仍然較為廣泛?；趯?duì)糖尿病綜合治療角度的考慮，對(duì)于合并心血管風(fēng)險(xiǎn)T2DM的患者，最優(yōu)化糖尿病患者的血糖控制和血脂異常的控制也是必須的，如果相關(guān)治療藥物存在潛在的肝臟毒性或肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，需要在治療決策中充分考慮到基礎(chǔ)病和患者肝功能的情況。

　　對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)肝損傷/肝酶異常的T2DM患者，磺脲類(lèi)降糖藥物由于經(jīng)肝臟代謝，需要謹(jǐn)慎評(píng)估患者肝功能狀態(tài)，對(duì)輕度肝功能不全者從小劑量起始治療，根據(jù)血糖控制情況，逐漸調(diào)整，對(duì)于嚴(yán)重的肝功能異常，不推薦使用。對(duì)于非磺脲類(lèi)促泌劑，如那格列奈，在輕至中度肝功能不全者用藥無(wú)需調(diào)整劑量；而瑞格列奈則需要相對(duì)謹(jǐn)慎使用，并需要密切關(guān)注血糖波動(dòng)情況。對(duì)于輕度的肝酶異常情況，二甲雙胍并非禁忌，但是肝炎、肝硬化患者的乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加，此時(shí)需要禁用。建議開(kāi)始二甲雙胍治療前檢測(cè)基線(xiàn)ALT和AST。如果肝酶水平超過(guò)正常上限的2.5倍，應(yīng)該繼續(xù)或開(kāi)始使用胰島素治療，不推薦二甲雙胍治療，并且每3~6個(gè)月應(yīng)復(fù)測(cè)肝酶水平，評(píng)估肝功能。

　　盡管阿卡波糖相關(guān)的肝損傷報(bào)道較少，且阿卡波糖所致肝功能損害的機(jī)制仍未明確，但有研究認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制可能給和藥物與細(xì)胞蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合后形成新加合物，作為免疫靶點(diǎn)引發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞膜破壞和細(xì)胞死亡，或抑制藥物代謝的細(xì)胞通路等所致，因此輕度的肝功異常并非其禁忌，但是肝硬化則是阿卡波糖的治療禁忌。在治療期間若出現(xiàn)肝酶升高，尤其是持續(xù)升高，則需減量或中斷治療。對(duì)于伏格列波糖和肝毒性的相關(guān)研究尚未有明確結(jié)論，但考慮到由于有上市后出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎的報(bào)道，故應(yīng)充分觀察，出現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)進(jìn)行停止給藥等適當(dāng)處理。

　　盡管上市后研究關(guān)于二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑的肝損傷報(bào)道不常見(jiàn)，但在維格列汀和阿格列汀使用者中已有肝功能異常、肝酶升高、肝炎的報(bào)道。建議開(kāi)始使用維格列汀及阿格列汀前檢測(cè)肝功能，并且在治療的第1年里每3個(gè)月檢測(cè)一次。如果AST和/或ALT持續(xù)處于正常上限的3倍或以上，則應(yīng)停藥。

　　綜上情況，盡管T2DM伴NAFLD的情況在臨床多見(jiàn)，但大多數(shù)的肝功異?；颊卟⒎浅鲇趪?yán)重的肝損傷狀態(tài)，T2DM常規(guī)的藥物治療在輕中度肝功異?；颊咧写蠖嗖⒎墙^對(duì)禁忌，但是對(duì)于接受初始治療的患者仍應(yīng)關(guān)注肝功能情況，需要完善相關(guān)的檢查，排除藥物治療的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。如果對(duì)于輕到中度肝功能不全的患者，應(yīng)根據(jù)具體藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、治療中肝損傷風(fēng)險(xiǎn)、患者治療需求的綜合考慮，權(quán)衡利弊優(yōu)選適宜方案，對(duì)于嚴(yán)重的肝功能不全患者仍建議優(yōu)先使用胰島素治療。如在藥物治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)肝功能異常，如AST和/或ALT持續(xù)升高，應(yīng)及時(shí)停藥，評(píng)估患者肝功能異常是否和藥物治療相關(guān)聯(lián)，并進(jìn)行針對(duì)性治療。