病例要點(diǎn)

　　RET重排肺腺癌患者對(duì)培美曲塞高度敏感。化療聯(lián)合長(zhǎng)療程重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）一線治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）生存顯著獲益，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）野生型更顯著?？傊?，重組人血管內(nèi)皮抑制素安全有效，讓患者“重獲新生”。

　　病例簡(jiǎn)介

　　患者男性，43歲，2014年6月以“咳嗽3月余，痰中帶血2周”就診?；颊吖δ軤顟B(tài)評(píng)分（PS）為1分，既往體健，無(wú)煙酒史。查體示，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，左下肺呼吸音稍低。胸CT檢查提示考慮左肺癌并兩肺轉(zhuǎn)移瘤，腹部CT、頭部MRI、全身ECT未見(jiàn)異常。

　　2014年6月14日，行纖維支氣管鏡檢查，病理活檢示，（左肺）低分化癌。免疫組化檢查示，支持低分化腺癌。CK+、Vim-、CK5/6-、P63-、P40-、CK7+、TTF1+、Napsin-A+、Syn-、CD56-、Ki-67高表達(dá)?；驒z測(cè)結(jié)果示，EGFR野生型、間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、RET重排。

　　診斷

　　左肺腺癌雙肺轉(zhuǎn)移Ⅳ期

　　RET重排

　　一線治療

　　治療依據(jù)

　　美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南和中國(guó)指南指出，對(duì)于晚期肺腺癌患者，EGFR野生型和ALK陰性者，若PS評(píng)分0~2分，一線治療選擇化療±抗血管生成治療，其中化療首選培美曲塞方案，但對(duì)于RET突變者，尚不清楚培美曲塞是否為最佳選擇。

　　2015年發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，對(duì)于RET重排的患者，一線選擇培美曲塞化療，客觀緩解率（ORR）可達(dá)45%，疾病控制率（DCR）達(dá)到91%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到20個(gè)月，中位總生存期（OS）達(dá)到2年以上。而指南推薦的Cobazanitinib一線治療的中位PFS僅10個(gè)月，中位OS僅7個(gè)月。

　　因此，對(duì)于RET基因重排的患者，一線選擇培美曲塞化療具有高度敏感性。而在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管生成治療可以提高療效已經(jīng)成為共識(shí)。

　　《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》也推薦一線化療基礎(chǔ)上聯(lián)合血管內(nèi)皮抑制素。

　　研究表明，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療所有類(lèi)型NSCLC，中位OS遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越12個(gè)月，且不限于非鱗癌，鱗癌患者同等獲益，用藥4個(gè)周期以上，中位OS超越20個(gè)月。一線即聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素比多線之后再聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素，可使中位OS延長(zhǎng)3個(gè)月以上。

　　張力教授等的持續(xù)靜脈滴注重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)和培美曲塞+卡鉑治療晚期NSCLC的Ⅰ期臨床研究表明，15mg/m2治療組的療效最佳，且不增加嚴(yán)重不良反應(yīng)。

　　患者要求縮短住院時(shí)間，最終選擇重組人血管內(nèi)皮抑制素30mg方案。

　　方案及評(píng)效

　　自2014年6月18日開(kāi)始，給予培美曲塞、順鉑+重組人血管內(nèi)皮抑制素（30mg泵注d1-7）化療4個(gè)周期，每2個(gè)周期復(fù)查評(píng)效，結(jié)果表明，2個(gè)周期和4個(gè)周期后評(píng)效均為疾病穩(wěn)定（SD）。

　　不良反應(yīng)

　　患者治療不良反應(yīng)輕微，僅為Ⅰ度中性粒細(xì)胞減少、Ⅰ度惡心、嘔吐反應(yīng)，

　　未出現(xiàn)明顯的其他化療相關(guān)不良事件。

　　維持治療

　　治療依據(jù)

　　下一步治療如何選擇？是觀察等待、單藥維持還是雙藥維持？

　　一線治療之后，部分緩解（PR）、完全緩解（CR）、SD患者接受維持及更多線的治療，已經(jīng)成為共識(shí)，該患者選擇培美曲塞原藥維持。

　　一項(xiàng)化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗治療非鱗NSCLC的Ⅲ期研究表明，雙藥維持或可進(jìn)一步改善患者生存。

　　一項(xiàng)重組人血管內(nèi)皮抑制素Ⅲ期研究表明，治療周期長(zhǎng)的病例進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低，平均每延長(zhǎng)1個(gè)周期，風(fēng)險(xiǎn)降低約40%（HR=0.59，P=0.0000），治療周期長(zhǎng)的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低，平均每延長(zhǎng)1個(gè)周期，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約50%（HR=0.51，P=0.0000）。

　　北京腫瘤醫(yī)院方健教授等的長(zhǎng)療程重組人血管內(nèi)皮抑制素治療聯(lián)合化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效和安全性的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)療程重組人血管內(nèi)皮抑制素維持治療可使PFS延長(zhǎng)3個(gè)月以上，中位OS延長(zhǎng)將近10個(gè)月，其中EGFR野生型患者獲益更為明顯，中位OS達(dá)31.7個(gè)月，并且足療程應(yīng)用不增加治療相關(guān)嚴(yán)重副反應(yīng)。

　　方案及療效評(píng)價(jià)

　　患者最終選擇培美曲塞+重組人血管內(nèi)皮抑制素的雙藥維持治療，2、4、8、16個(gè)周期的療效評(píng)價(jià)均為SD，18個(gè)周期時(shí)出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD），此時(shí)患者已經(jīng)獲得23.6個(gè)月PFS，且OS將繼續(xù)獲益。

　　專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)

　　RET基因重排為NSCLC少見(jiàn)的基因突變類(lèi)型，約占1%~2%。目前此類(lèi)患者的臨床試驗(yàn)和可借鑒的經(jīng)驗(yàn)較少。

　　這是一例EGFR和ALK雙陰性、RET基因重排的晚期肺腺癌（雙肺轉(zhuǎn)移）患者，按照指南首選含鉑雙藥化療，也可嘗試RET抑制劑。在此基礎(chǔ)上，能夠積極查閱資料。對(duì)此少見(jiàn)基因突變類(lèi)型的患者，選用培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)雙藥化療加用重組血管內(nèi)皮抑制素并重組人血管內(nèi)皮抑制素長(zhǎng)周期維持治療，使患者獲得了長(zhǎng)期生存。

　　總體來(lái)說(shuō)，這是一例能夠遵循臨床診療規(guī)范又敢于創(chuàng)新和嘗試并取得成功的少見(jiàn)基因突變的典型案例。