盡管手術(shù)是可切除食管癌的根治性治療措施，但是約2/3的食管癌患者初診時(shí)多因腫瘤期別較晚、高齡或因其他嚴(yán)重合并癥而無(wú)法接受手術(shù)。對(duì)病變不可切除或不能耐受手術(shù)（不可手術(shù)）且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的食管癌患者而言，根治性放療為最重要的治療手段。特別是對(duì)于腫瘤位于隆突水平以上的可手術(shù)食管癌患者，因其周圍解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜、重要臟器較多，手術(shù)操作困難，因此R0切除率相對(duì)較低，對(duì)這部分患者根治性放療有可能是較手術(shù)更為優(yōu)選的治療方案。在臨床中，要實(shí)現(xiàn)根治性放療的獲益，核心問(wèn)題主要包括以下幾個(gè)方面。

　　根治性放療在食管癌治療中的臨床應(yīng)用

　　在局部晚期食管癌治療中的應(yīng)用

　　放射治療雖為有效的局部治療方法，但對(duì)食管癌行單純放療療效較差，5年生存率約8%~16%，且放療失敗后治療仍以局部為主，約70%~80%患者的死亡源于局部失敗。理論上，同步放化療可通過(guò)化療藥物的放射性增敏作用進(jìn)一步提高局部控制率從而有可能改善生存，因此，根治性同步放化療（DCRT）在局部晚期食管癌的根治性治療中得到廣泛研究和應(yīng)用。

　　對(duì)于不可手術(shù)局部晚期食管癌，DCRT為目前推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療。關(guān)于DCRT對(duì)比根治性放療（DRT）有多項(xiàng)前瞻性隨機(jī)分組研究，大部分研究結(jié)果表明，DCRT可顯著改善患者局部區(qū)域控制（LRC）和總生存（OS）。其中RTOG85-01研究結(jié)果提示，DCRT組較DRT組中位生存時(shí)間（MST）顯著延長(zhǎng)，1年、2年及5年生存率顯著提高，LRC和遠(yuǎn)地控制也得到顯著改善。一項(xiàng)薈萃（meta）分析也獲得同樣結(jié)果。另一項(xiàng)meta分析顯示，DCRT可顯著降低患者1~2年死亡率，治療后局部病變持續(xù)存在率及復(fù)發(fā)率亦降低。

　　對(duì)于可手術(shù)的局部晚期食管癌，行DCRT治療是否能夠替代根治性手術(shù)目前仍存爭(zhēng)議。關(guān)于DCRT對(duì)比單純手術(shù)的研究較少，且多為Ⅰ~Ⅱ臨床期研究。香港一項(xiàng)隨機(jī)分組研究表明，對(duì)于胸中、下段食管鱗癌（ESCC）患者而言，DCRT的長(zhǎng)期療效與手術(shù)相當(dāng)。一項(xiàng)meta分析的結(jié)果同樣表明，手術(shù)與DCRT的OS無(wú)顯著差異。這些研究均提示，DCRT可作為因高齡、重大合并癥無(wú)法耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的局部晚期食管癌患者理想治療模式。

　　局部晚期食管癌行DCRT后局部失敗率仍較高，約為40%，治療后因局部失敗死亡比例高達(dá)64%~85%；那進(jìn)一步行手術(shù)治療能否帶來(lái)生存獲益？

　　兩項(xiàng)隨機(jī)分組研究對(duì)DCRT和新輔助放化療（CRT）加手術(shù)治療局部晚期食管癌的療效進(jìn)行比較。其中，F(xiàn)FCD9102研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)的加入并未顯著改善生存，且術(shù)后3月死亡率顯著增加。另一項(xiàng)由德國(guó)開(kāi)展的多中心隨機(jī)分組研究表明，盡管手術(shù)組局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率顯著提高，但治療相關(guān)死亡也顯著增加，而兩組患者OS相當(dāng)。以上兩項(xiàng)隨機(jī)分組研究結(jié)果顯示，在CRT基礎(chǔ)上加入手術(shù)帶來(lái)的局控改善最終并未能轉(zhuǎn)化為生存獲益，可能與術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡相關(guān)。近期meta分析也顯示，術(shù)前同步放化療＋手術(shù)與DCRT相比，治療的并發(fā)癥和OS沒(méi)有顯著差異，但是手術(shù)組治療相關(guān)死亡率顯著增加。

　　一家治療經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)局部晚期ESCC患者的對(duì)照研究結(jié)果顯示，新輔助放化療后手術(shù)治療組患者2年生存率約52%。該結(jié)果較FFCD9102研究中DCRT組40%的2年生存率大大提高，這提示對(duì)局部晚期ESCC患者CRT后手術(shù)治療需在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心進(jìn)行，以最大程度降低手術(shù)并發(fā)癥及死亡率，從而獲得進(jìn)一步改善生存的可能。

　　因此，對(duì)于同步放化療有效的局部晚期ESCC患者，推薦根治性同步放化療，并于治療結(jié)束后密切監(jiān)測(cè)有無(wú)殘存腫瘤；對(duì)于病變殘留患者，可于同步放化療后于有豐富治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心行進(jìn)一步手術(shù)治療。

　　在早期食管癌治療中的應(yīng)用

　　若病變僅局限于黏膜內(nèi)（T1a），則淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率極低，可行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR），而病變長(zhǎng)度＞5cm或EMR后環(huán)周切緣陽(yáng)性者，建議行根治性放療。

　　若食管癌病變累及黏膜下（T1b），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率大大增加，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)值約為10%~50%，對(duì)這一期別病變推薦根治性手術(shù)治療，但患者也因此必須承擔(dān)手術(shù)對(duì)器官、功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

　　日本幾項(xiàng)研究對(duì)T1bN0期早期食管癌患者應(yīng)用根治性放療后發(fā)現(xiàn)，其療效與根治性手術(shù)相當(dāng)，患者的5年OS率可達(dá)43%~62%，且并發(fā)癥較少?；仡櫺匝芯恳脖砻鳎衿谑彻馨└涡苑牛ɑ┋熀髤^(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率僅為6.1%。目前，日本的一項(xiàng)前瞻性Ⅲ期隨機(jī)分組研究（JCOG0502）正在進(jìn)行中，旨在對(duì)比T1bN0M0患者行根治性手術(shù)或DCRT的療效。該研究初步生存分析將在2018年進(jìn)行，這對(duì)T1b早期食管癌患者選擇最優(yōu)根治性治療方案將有明確的指導(dǎo)價(jià)值。

　　食管癌根治性放療技術(shù)要點(diǎn)

　　放療靶區(qū)的確定

　　既往研究多采用二維放療技術(shù)，而三維適形放療（3DRT）應(yīng)用較少。放療靶區(qū)多包括腫瘤上下3~5cm及周圍2~3cm，部分研究給予中上段食管癌雙鎖骨上預(yù)防性放療。

　　近年來(lái)，三維放療技術(shù)已廣泛應(yīng)用，但局部未控和復(fù)發(fā)仍為其主要的失敗模式，提示累及野放療（IFI）可能導(dǎo)致靶區(qū)遺漏。針對(duì)此問(wèn)題，選擇性淋巴結(jié)照射（ENI）的應(yīng)用逐漸增加。但放療野的擴(kuò)大必定會(huì)帶來(lái)毒副反應(yīng)的增加。究竟哪類靶區(qū)設(shè)計(jì)是食管癌根治性放療的最佳方案，目前仍存爭(zhēng)議。

　　近期日本一項(xiàng)回顧性研究顯示，ENI與IFRT相比，并未降低轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū)的復(fù)發(fā)率，3年OS反而趨于降低，而嚴(yán)重的晚期毒副作用顯著增加。一項(xiàng)比較食管癌IFI與ENI治療的meta分析結(jié)果表明，雖然ENI較IFI可顯著降低治療后野外失敗率，但其所致放射性肺炎和放射性食管炎的發(fā)生率也顯著增加；而兩組的LRC率和OS率無(wú)顯著差異，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率也相似。

　　因此，食管癌放療的最佳靶區(qū)范圍目前尚未形成共識(shí)，仍有待于大規(guī)模隨機(jī)分組研究證實(shí)。

　　放療劑量的選擇

　　單純根治性放療劑量多選擇60~66Gy，而既往研究對(duì)于DCRT放療劑量選擇并不統(tǒng)一。究竟局部加量能否帶來(lái)局控及生存獲益？在一項(xiàng)系統(tǒng)回顧中，英國(guó)伊利莎白女王醫(yī)院的格（JIGeh）醫(yī)生指出，腫瘤反應(yīng)與放療劑量密切相關(guān)，提示可給予局部加量從而提高LRC。

　　而前瞻性隨機(jī)分組的INT0123研究結(jié)果表明，64.8Gy較50.4Gy的DCRT并未顯示局控及生存的顯著優(yōu)勢(shì)，且高劑量組治療相關(guān)死亡明顯增加。然而需要注意的是，這項(xiàng)研究應(yīng)用的是過(guò)時(shí)的兩維放療技術(shù)，而現(xiàn)代放療技術(shù)如3DCRT、調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）、容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（VMAT）等均有更好的適形性和靶區(qū)劑量均一性，可明顯降低周圍正常組織受量。

　　因此，對(duì)食管癌根治性放療應(yīng)用新型放療技術(shù)給予同步加量，能否在不顯著增加治療毒副反應(yīng)的同時(shí)通過(guò)增加LRC進(jìn)而最終改善OS仍有待于前瞻性隨機(jī)分組研究證實(shí)。

　　食管癌根治性放療的挑戰(zhàn)

　　如何準(zhǔn)確識(shí)別根治性放療后pCR患者

　　多項(xiàng)研究表明，達(dá)到病理完全緩解（pCR）的患者整體預(yù)后較好，5年OS可達(dá)50%左右，局部復(fù)發(fā)率也較低，僅為約7%。因此，對(duì)這部分患者或可免去進(jìn)一步手術(shù)治療，從而幫助其免受術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的痛苦，并改善治療后生活質(zhì)量。

　　但由于放療區(qū)域出現(xiàn)細(xì)胞壞死、組織炎癥水腫和纖維化等現(xiàn)象，傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查方法如食管造影、胸部CT、食管鏡、超聲內(nèi)鏡等對(duì)于治療后病變殘留，尤其是微小殘留的診斷變得尤為困難。因此，如何合理應(yīng)用現(xiàn)代檢查手段更好地預(yù)測(cè)、識(shí)別pCR患者值得進(jìn)一步研究。

　　如何預(yù)測(cè)腫瘤放化療敏感性

　　法國(guó)瑪格麗特大學(xué)醫(yī)院朱諾（D’Journo）等的研究表明，對(duì)根治性同步放化療（DCRT）治療結(jié)束后失敗的局限期食管癌患者行挽救手術(shù)，術(shù)后并發(fā)癥明顯增加，其預(yù)后較單純手術(shù)或新輔助放化療加手術(shù)者更差。因此，早期識(shí)別放化療不敏感人群從而盡早調(diào)整治療方案尤為重要。

　　德國(guó)慕尼黑工業(yè)大學(xué)維德?tīng)枺℉AWieder）等的研究表明，新輔助放化療治療3周后，正電子發(fā)射斷層顯像（PET/CT）顯示的代謝活動(dòng)變化與腫瘤反應(yīng)及患者預(yù)后相關(guān)。美國(guó)MD安德森腫瘤中心蘇祖基（Suzuki）等對(duì)接受DCRT治療的食管癌和胃食管結(jié)合部癌患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示初診PET/CT攝取值越高的患者其生存也越差。

　　目前已有多項(xiàng)研究表明，血液中p53的狀態(tài)與腫瘤放化療反應(yīng)顯著相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)治療反應(yīng)及預(yù)后的分子標(biāo)記物。一項(xiàng)薈萃（meta）分析結(jié)果表明，p53野生型狀態(tài)在新輔助同步放化療（CRT）后有更高的pCR，也提示p53狀態(tài)可較好預(yù)測(cè)腫瘤放化療敏感性。

　　未來(lái)研究可將PET/CT等先進(jìn)影像學(xué)檢查手段與p53等生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用以更好地進(jìn)行腫瘤放療敏感性的預(yù)測(cè)，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的個(gè)體化治療。

　　聯(lián)合應(yīng)用靶向藥物

　　食管癌表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）表達(dá)率約為27%~55%，且EGFR過(guò)表達(dá)者預(yù)后不佳。EGFR拮抗劑西妥昔單抗與化療聯(lián)合的方案已在多種局部晚期腫瘤治療中得以應(yīng)用，尤其是對(duì)局部晚期頭頸部鱗癌獲益顯著。SCOPE1研究評(píng)估了局部晚期食管鱗癌（ESCC）患者在DCRT基礎(chǔ)上進(jìn)一步加入西妥昔單抗治療的價(jià)值。結(jié)果令人遺憾，顯示聯(lián)合西妥昔單抗治療組的總生存（OS）期反而更短，3~4級(jí)非血液學(xué)毒副反應(yīng)也顯著增加。據(jù)此研究結(jié)果，在DCRT基礎(chǔ)上不再推薦EGFR拮抗劑聯(lián)合治療。

　　人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）是與腫瘤發(fā)生相關(guān)的另一分子標(biāo)志物。HER2的過(guò)表達(dá)也與不良預(yù)后相關(guān)。研究表明，約10%~20%的ESCC患者伴有HER2表達(dá)上調(diào)。體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證實(shí)，HER2的過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致ESCC放療抵抗，因此在根治性放療基礎(chǔ)上加入HER2拮抗劑有可能提高放療敏感性，從而給ESCC患者帶來(lái)局控及生存獲益。目前已有隨機(jī)分組研究顯示，對(duì)HER2陽(yáng)性胃癌和胃食管結(jié)合部癌患者應(yīng)用HER2單抗聯(lián)合化療，較單純化療有顯著生存獲益；而針對(duì)食管癌治療中HER2單抗的加入能否獲益，則尚無(wú)研究報(bào)道。RTOG1010研究則評(píng)估了對(duì)HER2過(guò)表達(dá)的食管癌患者新輔助CRT基礎(chǔ)上聯(lián)合HER2單克隆抗體的臨床價(jià)值，目前該研究正在進(jìn)行中，結(jié)果如何，值得拭目以待。