MET蛋白是一類跨膜受體酪氨酸激酶，通過肝細(xì)胞生長因子（HGF）激活。HGF/MET信號通路能誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、分散、遷移、器官形態(tài)形成、血管發(fā)生等一系列生物效應(yīng)，這對組織修復(fù)和胚胎發(fā)育起重要作用。

　　然而，HGF/MET信號通路可在HGF自分泌、MET過表達(dá)、MET基因擴(kuò)增等原因作用下失調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞的侵襲性生長以及腫瘤的演進(jìn)和轉(zhuǎn)移。MET基因過表達(dá)對非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的預(yù)后產(chǎn)生了不利影響，其中拷貝數(shù)增加與總生存差（HR=1.877）和術(shù)后死亡風(fēng)險增加（HR=1.618）相關(guān)。

　　靶向治療是NSCLC治療的里程碑式進(jìn)步，對于EGFR陽性的患者，EGFRTKI是最為重要的治療選擇。然而，隨之而來的耐藥已成為靶向治療最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。MET和EGFR的表達(dá)存在一定的關(guān)聯(lián)性，且MET突變是EGFRTKI獲得性耐藥的原因之一。

　　Onartuzumab是重組人源化單克隆抗體，結(jié)合MET蛋白胞外結(jié)構(gòu)域從而阻斷HGF的激活作用。Ⅱ期試驗中，在厄洛替尼基礎(chǔ)上增加Onartuzumab治療MET陽性的NSCLC，患者的無進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）得到改善。

　　在Ⅱ期研究基礎(chǔ)上，METLungⅢ期研究（近期發(fā)表在JCO）進(jìn)一步評價了Onartuzumab聯(lián)合厄洛替尼治療MET陽性晚期NSCLC的療效和安全性。

　　研究內(nèi)容

　　METLung入組499例患者為MET陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，曾接受含鉑化療但疾病進(jìn)展。按1:1比例將患者隨機(jī)分配進(jìn)Onartuzumab（15mg/kg）+厄洛替尼（150mg）治療組或安慰劑+厄洛替尼治療組。

　　主要終點是總生存（OS），次要終點包括無進(jìn)展生存（PFS）、客觀緩解率（ORR）、生物標(biāo)志物分析和安全性。

　　Onartuzumab+厄洛替尼組中位隨訪7.6個月，安慰劑+厄洛替尼組中位隨訪8.0個月。

　　中位OS：Onartuzumab+厄洛替尼與安慰劑+厄洛替尼組分別為6.8vs9.1個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（以下均按照此順序?qū)Ρ龋?/p>

　　中位PFS：兩組分別為2.7vs2.6個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

　　客觀緩解率：兩組分別為8.4%vs9.6%。

　　死亡人數(shù)：兩組分別為130例(52%)vs114例(46%)。

　　兩組3-5級不良事件發(fā)生率分別為56.0%vs51.2%，嚴(yán)重不良發(fā)生率分別為33.9%vs30.7%。

　　探索性分析發(fā)現(xiàn)Onartuzumab未提供獲益，而EGFR突變型患者在Onartuzumab治療下有OS縮短的趨勢（HR=4.68）。

　　結(jié)語

　　Onartuzumab+厄洛替尼并沒有改善MET陽性晚期NSCLC患者的臨床結(jié)局，甚至與單藥厄洛替尼相比OS更短。這一結(jié)果沒有達(dá)到試驗預(yù)期，也沒能驗證Ⅱ期研究。另外，多種探索性生物標(biāo)志物的評估也沒能發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，令人遺憾。

　　Ⅱ期有希望但Ⅲ期失敗的例子可不止這一個，有其他阻斷MET信號通路的Ⅲ期研究也是陰性結(jié)局。Rilotumumab作為HGF抑制劑，在胃癌Ⅱ期試驗結(jié)果陽性。但是進(jìn)一步的RILOMET-1Ⅲ期研究就失敗了，干預(yù)組的中位OS和12個月生存率均比對照組差。由于效果慘淡，兩組死亡人數(shù)不均衡，該研究提前終止了。

　　Onartuzumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的Ⅱ/Ⅲ期研究在治療胃食管腺癌、三陰乳腺癌、復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤和結(jié)直腸癌中也有較多失望的結(jié)果。這些研究與METLung一道，提示受體阻斷型MET抑制劑或許難以成為一種有效的治療策略。

　　MET這條路難道不通了嗎？基于目前的數(shù)據(jù)，似乎針對MET外顯子14跳躍突變的靶向藥物在肺癌中成功的概率更大一些。