小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的惡性腫瘤，約占所有肺癌的13%~15%，全世界每年新發(fā)病例超過275000人。小細(xì)胞肺癌的侵襲性強，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，多數(shù)患者一旦確診即處于廣泛期。

　　40多年來，小細(xì)胞肺癌的治療和預(yù)后并未取得顯著突破，包括手術(shù)、放療在內(nèi)的局部治療手段鮮有治愈的可能，而系統(tǒng)化療至今仍是小細(xì)胞肺癌治療的基石。

　　系統(tǒng)化療需要患者的身體狀態(tài)能夠耐受，一線標(biāo)準(zhǔn)方案由鉑類（卡鉑或順鉑）聯(lián)合其他細(xì)胞毒藥物（如依托泊苷）。小細(xì)胞肺癌的化療緩解率很高，但也常伴復(fù)發(fā)，尤其是廣泛期的患者。

　　復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌預(yù)后極差，治療選擇屈指可數(shù)，二線治療中只有拓?fù)涮婵档玫矫绹鳩DA批準(zhǔn)。而拓?fù)涮婵档寞熜Ш投拘圆⒉皇掷硐耄行蕛H有5%~24%，患者中位生存時間大概是25周。三線治療還沒有標(biāo)準(zhǔn)藥物，最佳支持，試驗性藥物或以維持身體狀態(tài)的系統(tǒng)治療都有應(yīng)用。

　　不同于非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌的新藥研發(fā)進(jìn)展緩慢，特異性分子靶向治療成果了了。近些年，Notch-1通路在神經(jīng)內(nèi)分泌中的治療證據(jù)不斷增多，其中Delta樣蛋白3是Notch家族的配體之一。

　　Rovalpituzumabtesirine（Rova-T，S16LD6.5）是抗Delta-likeligand3（DLL3）蛋白抗體Rovalpituzumab與細(xì)胞毒素Tesirine的偶聯(lián)藥物。DLL3約在80%的SCLC中表達(dá)。近期，LancetOncology雜志正式發(fā)表了Rova-T治療小細(xì)胞肺癌的Ⅰ期臨床研究。此前的2016ASCO年會上已經(jīng)對該研究進(jìn)行了初步報道。

　　研究內(nèi)容

　　該研究為開發(fā)標(biāo)簽的Ⅰ期臨床試驗，入組患者年齡≥18歲，經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為小細(xì)胞肺癌或大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，疾病進(jìn)展但可評估（RECISTv1.1），曾接受過1~2種化療（含鉑）。

　　自2013年至2015年，研究共納入82例患者，包括74例小細(xì)胞肺癌和8例大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。將患者分配進(jìn)劑量遞增隊列或劑量擴(kuò)展隊列，劑量范圍自0.05mg/kg至0.8mg/kg每3周或每6周；隨后給予探索劑量0.3mg/kg和0.4mg/kg每6周，以及0.2mg/kg每3周。

　　主要目標(biāo)是評估Rova-T的安全性，包括最大耐受劑量和劑量限制毒性。主要活性終點是客觀緩解率，本次報告聚焦小細(xì)胞肺癌。

　　研究發(fā)現(xiàn)

　　Rova-T的劑量限制毒性限定于0.8mg/kg每三周，不良事件包括4級血小板減少（n=2），4級肝功能異常（n=1）。

　　所有小細(xì)胞肺癌患者中，最常見的≥3級不良事件包括血小板減少（n=8）、胸腔積液（n=6）、脂肪酶升高（n=5）；藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率為38%（n=28）。

　　Rova-T的最大耐受劑量限定于0.4mg/kg每3周，推薦Ⅱ期臨床方案為0.3mg/kg每6周。

　　在活性劑量治療下（0.2mg/kg或0.4mg/kg，每3周；或0.3mg/kg或0.4mg/kg每6周），60例可評估患者中11例（18%）確認(rèn)出現(xiàn)客觀緩解，41例（68%）得疾病得到控制。

　　結(jié)語

　　Rovalpituzumabtesirine作為單藥治療晚期小細(xì)胞肺癌表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性，毒性可控，支持了后續(xù)進(jìn)一步研究。

　　DLL3是一個有潛在臨床價值的治療靶點。在該研究中，初步顯示中位無進(jìn)展生存期2.8個月，中位總生存期4.6個月。在事后分析中，化療敏感患者的1年生存率為17%，難治性患者則為21%。

　　盡管在腫瘤退縮上取得了一定成果（特別在高表達(dá)DLL3的患者），但無進(jìn)展生存和總生存獲益平平，這可能受到前面多次化療和患者身體狀態(tài)不佳的影響。Rov-T作為三線方案仍然難以滿足小細(xì)胞肺癌的治療需要。

　　DLL3能否成為良好的療效預(yù)測標(biāo)志物，靶向DLL3的新型藥物能否成功，還有待更多的臨床試驗去驗證。