美金剛是一種非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，在高濃度下可有間接多巴胺能作用。本文介紹了一例阿爾茨海默病患者，由于服用緩釋美金剛而無(wú)意中使得每日劑量加倍，導(dǎo)致了舞蹈癥和肌張力障礙的發(fā)生。美金剛很少導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙，但從控釋片（bid）換藥至緩釋片（qd）時(shí)，應(yīng)當(dāng)留意此類問(wèn)題的發(fā)生。

　　病例報(bào)告

　　76歲女性，中度阿爾茨海默病，服用加蘭他敏、速釋美金剛（10mgbid）1年以上。近日，患者將美金剛速釋片轉(zhuǎn)換成美金剛緩釋片（21mgqd）。40天后，患者出現(xiàn)了上肢不自主運(yùn)動(dòng)，以及左臂、左腕的異常姿勢(shì)?；颊邲](méi)有類似運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)作的家族史。

　　體格檢查中，患者在休息狀態(tài)時(shí)四肢未見(jiàn)顯著異常。當(dāng)要求患者舉起手臂時(shí)，其右臂出現(xiàn)舞蹈運(yùn)動(dòng)。指鼻試驗(yàn)中，患者右側(cè)的舞蹈運(yùn)動(dòng)加重；左側(cè)出現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的舞蹈癥和肌張力障礙姿勢(shì)，手腕屈曲、手臂內(nèi)旋，左上肢的肌張力比右邊更高。走路時(shí)，患者的舞蹈運(yùn)動(dòng)和肌張力障礙姿勢(shì)進(jìn)一步加重，步態(tài)未見(jiàn)明顯異常。患者的認(rèn)知檢查無(wú)異常改變，生命體征正常，其余檢查無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。電解質(zhì)、甲狀腺功能和自身免疫篩查均未見(jiàn)明顯異常。

　　由于患者照料者的紕漏，患者實(shí)際上使用的是雙倍劑量（bid）的美金剛緩釋片。停止使用美金剛后，患者的舞蹈癥和肌張力障礙隨即消失。

　　討論

　　該患者在服藥時(shí)出現(xiàn)了錯(cuò)誤，每天服用了兩次美金剛緩釋制劑，隨后發(fā)生了舞蹈癥和肌張力障礙。此前沒(méi)有服用該藥的患者出現(xiàn)舞蹈癥和肌張力障礙的報(bào)告，但日本學(xué)者在2014年報(bào)道了一例美金剛相關(guān)肌陣攣，并且美金剛同樣可以誘發(fā)精神癥狀。這些特點(diǎn)表明，美金剛可能具有一定的多巴胺激動(dòng)作用。

　　2003年以來(lái)，美金剛被批準(zhǔn)用于治療中重度阿爾茨海默病性癡呆，可改善患者的認(rèn)知和功能。在美金剛試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的不良事件是激越（18%）、尿失禁（11%）、失眠（10%）、腹瀉（10%）和尿路感染（6%）。

　　舞蹈癥大多是在紋狀體或D2受體活動(dòng)過(guò)度的疾病中產(chǎn)生，這導(dǎo)致了間接途徑的功能減退。相反，肌張力障礙與直接途徑的過(guò)度功能障礙（D1受體過(guò)度活躍）具有強(qiáng)烈的相關(guān)性。在舞蹈癥和肌張力障礙中，運(yùn)動(dòng)區(qū)和運(yùn)動(dòng)前區(qū)的丘腦核團(tuán)投射存在異常的抑制解除。

　　雖然美金剛是非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，但可以間接引發(fā)多巴胺作用，特別是在高濃度下。美金剛對(duì)多巴胺受體的激動(dòng)作用可能在該患者的舞蹈癥中起到了重要作用。美金剛可能對(duì)多巴胺高親和力狀態(tài)受體有比NMDA受體更大或相似的效力。

　　此外，美金剛還通過(guò)其對(duì)芳香族L-氨基酸脫羧酶（AADC）的作用增加多巴胺產(chǎn)生。AADC是將L-3，4-二羥基苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為多巴胺的酶，谷氨酸抑制AADC活性，因此減少了多巴胺的產(chǎn)生。而美金剛通過(guò)抑制谷氨酸能途徑，可以顯著地增加AADC活性和多巴胺合成。

　　舞蹈癥和肌張力障礙引起的神經(jīng)生理學(xué)失衡可以由各種原因引起，包括感染、自身免疫疾病、遺傳突變、神經(jīng)變性、卒中、腫瘤、藥物暴露和代謝性疾病。在本例患者中，診斷檢查排除了其中的大多數(shù)可能，而病史表明美金剛劑量的增加與舞蹈癥和肌張力障礙的發(fā)作之間存在聯(lián)系。停用美金剛后，患者的癥狀得到改善，表明美金剛確實(shí)是患者的舞蹈癥和肌張力障礙亞急性發(fā)作的原因。

　　對(duì)于治療劑量的美金剛引起的運(yùn)動(dòng)障礙，目前尚無(wú)相應(yīng)的治療建議。然而，這種情況強(qiáng)調(diào)了當(dāng)從速釋制劑切換為緩釋制劑時(shí)，應(yīng)當(dāng)確保美金剛緩釋制劑的劑量處于恰當(dāng)范圍內(nèi)。當(dāng)前，許多患者都在從速釋制劑轉(zhuǎn)為緩釋制劑，而神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)對(duì)這種可能的錯(cuò)誤保有警覺(jué)。

　　要點(diǎn)總結(jié)

　　美金剛是一種非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，推測(cè)其在高濃度下也可有間接的多巴胺能作用。

　　本例患者的舞蹈癥可能與美金剛對(duì)多巴胺高親和力狀態(tài)受體的作用有關(guān)，而肌張力障礙可能是由D1受體活動(dòng)過(guò)度引起的。

　　本病例強(qiáng)調(diào)了當(dāng)從美金剛速釋劑切換至緩釋劑時(shí)確保正確用藥的重要性。