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CAR-T治療B細(xì)胞腫瘤的新進(jìn)展

2016-12-21 來(lái)源:中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)今日腫瘤  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:美國(guó)開展了固定CD4/CD8比例CAR-T的Ⅰ期臨床研究(摘要號(hào)219),結(jié)果不錯(cuò),93%(40/43)患者在21天內(nèi)獲得MRD陰性CR,12個(gè)月無(wú)事件生存(EFS)率50.8%,12個(gè)月OS率69.5%。嚴(yán)重CRS和嚴(yán)重神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為23%(10/43)、21%(9/43)。

  多中心臨床研究備受矚目

  由全球25個(gè)中心參與開展的抗CD19嵌合抗原受體基因工程修飾T細(xì)胞(CAR-T)用于難治復(fù)發(fā)(R/R)B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)的多中心Ⅱ期臨床研究(ELIANA,摘要號(hào)221)發(fā)布。治療62例兒童或成人患者,在可評(píng)估的50例患者中,41例獲得完全緩解(CR),CR率82%,均為微小殘留?。∕RD)陰性。治療后6個(gè)月總生存(OS)率89%,6個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)生存(RFS)率60%,48%的患者出現(xiàn)了3~4級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS),無(wú)治療相關(guān)死亡。此結(jié)果與其1年前報(bào)告的單中心結(jié)果相似[被美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)認(rèn)定為“突破性治療”]。

  本次年會(huì)公布了抗CD19CAR-T對(duì)11例耐藥難治的縱隔原發(fā)性大B細(xì)胞淋巴瘤(PMBCL)和轉(zhuǎn)化性濾泡淋巴瘤(TFL)的多中心臨床研究結(jié)果(摘要號(hào)998),參與中心為22個(gè)。所有患者均成功接受了CAR-T回輸,至少隨訪3個(gè)月??陀^緩解率(ORR)為91%,CR率73%。1例患者發(fā)生了5級(jí)CRS,主要CRS及神經(jīng)毒性反應(yīng)均可以被控制。該研究的對(duì)象是ZUMA-1Ⅱ期研究的第2個(gè)隊(duì)列,該研究結(jié)果為沒(méi)有其他有效治療選擇的難治侵襲性PMBCL和TFL患者帶來(lái)了希望。ZUMA-1是抗CD19CAR-T療法在非霍奇金淋巴瘤患者中開展的首項(xiàng)多中心臨床研究。

  單中心臨床研究創(chuàng)新不斷

  我院報(bào)告了自體抗CD19CAR-T治療47例R/RB-ALL的臨床研究結(jié)果(摘要號(hào)649)。89%的患者達(dá)CR,83%的患者獲MRD陰性,其治療效果不受高危因素的影響。該研究所用CAR-T細(xì)胞數(shù)量(中位數(shù)為1×105/kg)遠(yuǎn)低于已有文獻(xiàn)報(bào)告,培養(yǎng)周期也短(6~7天),因此,在保障療效的前提下顯著降低了費(fèi)用及副作用。由于許多患者在接受CAR-T治療后半年內(nèi)復(fù)發(fā),因此我們采用CAR-T治療達(dá)CR后橋接異基因造血干細(xì)胞移植(Allo-HSCT)的策略,與同期經(jīng)化療達(dá)首次完全緩解(CR1)后進(jìn)行移植的患者相比,兩者取得相似的有效性及安全性(摘要號(hào)829),這對(duì)當(dāng)前采用其他方法治愈機(jī)會(huì)極低的R/RB-ALL而言是巨大的進(jìn)步。

  美國(guó)開展了固定CD4/CD8比例CAR-T的Ⅰ期臨床研究(摘要號(hào)219),結(jié)果不錯(cuò),93%(40/43)患者在21天內(nèi)獲得MRD陰性CR,12個(gè)月無(wú)事件生存(EFS)率50.8%,12個(gè)月OS率69.5%。嚴(yán)重CRS和嚴(yán)重神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為23%(10/43)、21%(9/43)。Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行中。

  抗CD19CAR-T治療后復(fù)發(fā)機(jī)制的探討及臨床應(yīng)對(duì)措施

  美國(guó)一項(xiàng)研究(摘要號(hào)281)揭示抗CD19CAR-T治療B-ALL后復(fù)發(fā)機(jī)制之一可能是,培養(yǎng)過(guò)程中單個(gè)白血病細(xì)胞偶然轉(zhuǎn)導(dǎo)了抗CD19CAR載體并存活下來(lái),再回輸至體內(nèi)通過(guò)自主下調(diào)表面靶標(biāo)蛋白而逃避CAR-T的識(shí)別殺傷,最終發(fā)展成復(fù)發(fā)克隆。

  針對(duì)鼠源性抗CD19CAR-T體內(nèi)維持時(shí)間短的問(wèn)題,美國(guó)研究者開發(fā)了人源化抗CD19CAR-T,對(duì)30例R/RB-ALL患者進(jìn)行的Ⅰ期研究(摘要號(hào)217)顯示,之前鼠源性抗CD19CAR-T治療失敗患者11例中7例在1個(gè)月后CR,其中5例獲MRD陰性;19例之前未接受CAR-T的患者100%獲MRD陰性CR。這為減少CAR-T治療后復(fù)發(fā)提供了一種新策略。

  對(duì)9例移植后復(fù)發(fā)(7例已接受抗CD19CAR-T治療且6例CD19陰性/弱表達(dá))患者給以抗CD22CAR-T的臨床研究(摘要號(hào)650)顯示,4例患者1個(gè)月后獲MRD陰性CR,最長(zhǎng)CR達(dá)1年,復(fù)發(fā)患者均有CD22表達(dá)變化或丟失,提示抗CD19CAR-T失敗后某些患者再行抗CD22CAR-T治療有效,多靶點(diǎn)聯(lián)合治療可能帶來(lái)機(jī)會(huì)。

  CRS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)防的探索

  賓夕法尼亞大學(xué)對(duì)CRS的治療(包括托珠單抗及激素的使用)提出了適應(yīng)證及治療建議。

  華盛頓大學(xué)對(duì)托珠單抗±激素預(yù)防CRS進(jìn)行了臨床研究(摘要號(hào)586),提示免疫調(diào)節(jié)劑早期干預(yù)能減少嚴(yán)重CRS率,能維持更高比例MRD陰性CR,且CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增及持續(xù)時(shí)間不受早期使用托珠單抗或激素的影響。

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