過去的15年里，多發(fā)性骨髓瘤（MM）的診斷和治療發(fā)生了重大進(jìn)展。隨著多種新型活性藥物的問世，該類患者的總生存期已明顯改善，但這些新藥帶來顯著獲益的同時(shí)也帶來了巨額醫(yī)療費(fèi)用。本文將著重對(duì)目前現(xiàn)有的治療方案、骨髓瘤診療過程的成本問題以及如何降低治療成本和開展臨床試驗(yàn)，進(jìn)行綜述。

　　過去的15年里，多發(fā)性骨髓瘤（MM）的診斷和治療發(fā)生了重大進(jìn)展。隨著多種新型活性藥物的問世，該類患者的總生存期已明顯改善，但這些新藥帶來顯著獲益的同時(shí)也帶來了巨額醫(yī)療費(fèi)用。在美國，幾乎所有在過去幾年中獲批的抗癌藥每年的花費(fèi)超過100，000美元，骨髓瘤也不例外，甚至一些傳統(tǒng)藥物如美羅華的價(jià)格一直在大幅度上提。醫(yī)療負(fù)擔(dān)過重嚴(yán)重影響了患者的治療進(jìn)程。本文將總結(jié)藥物價(jià)格高的原因，列舉幾個(gè)降低花費(fèi)的措施，并提出一些降低醫(yī)療費(fèi)用、確保高效的MM治療建議，以及為戰(zhàn)略性臨床試驗(yàn)提供建議。

　　治療方案

　　由于新藥與資源獲取度、費(fèi)用約束等因素，骨髓瘤的治療也比較多樣化。一般治療方案總結(jié)如下（圖1A、1B），有必要討論一下治療成本以及一些提供成本效益的策略。更重要的是，概括的這個(gè)方法在全世界較為統(tǒng)一，但這些藥物的可獲得性受限有可能會(huì)減少某些地區(qū)的方案選擇。

　　初始治療

　　適宜自體干細(xì)胞移植（ASCT）的患者經(jīng)3~4療程的三聯(lián)方案[硼替佐米/地塞米松聯(lián)合來那度胺（VRD）或沙利度胺（VTD）或環(huán)磷酰胺（VCD）]誘導(dǎo)治療后，進(jìn)行ASCT，之后維持治療至少1~2年；標(biāo)危骨髓瘤患者首次復(fù)發(fā)后可能需要推遲ASCT；維持治療藥物的選擇要根據(jù)藥物批準(zhǔn)和可獲得性決定，一般選擇來那度胺，而有些專家更傾向于硼替佐米為基的方案維持治療中危及高危患者；不適宜ASCT的患者應(yīng)接受12~18個(gè)月的三聯(lián)方案或來那度胺+地塞米松替代治療至疾病進(jìn)展；三聯(lián)方案選擇多樣化，一般是較新型方案如VRD或VCD替代含美法侖的方案。

　　復(fù)發(fā)性MM的治療

　　幾乎所有患者在初始治療后都會(huì)復(fù)發(fā)，ASCT+維持后4年或無ASCT后2.5年。在過去的5年里，很多新藥已用于臨床實(shí)踐，擴(kuò)大了治療選擇，其中包括卡非佐米、泊馬度胺、帕比司他、elotuzuma、daratumumab和ixazomib，這些要都已獲得美國FDA審批，在美國均可獲得，但這些藥物在其他國家的獲得性會(huì)有所不同。一般而言，由于監(jiān)管或經(jīng)濟(jì)因素，這些藥物的獲得性在某些地區(qū)比較有限。然而，多種活性藥物可以參與多種聯(lián)合方案治療復(fù)發(fā)性MM，對(duì)某種方案難治的患者可能對(duì)其他另一種方案反應(yīng)。

　　復(fù)發(fā)時(shí)的方案選擇非常復(fù)雜。每次復(fù)發(fā)時(shí)，選擇治療方案應(yīng)該取決于復(fù)發(fā)于治療中還是治療中斷后、類型、響應(yīng)特性、對(duì)之前方案的耐受度、之前接受的治療數(shù)量、復(fù)發(fā)程度以及患者自身狀況等因素。若患者體質(zhì)好，可能會(huì)嘗試多種方案。

　　成本因素

　　目前骨髓瘤的診斷與治療費(fèi)用比較大，不僅僅是因?yàn)檫@些新藥的費(fèi)用，還包括診斷、分期、治療及監(jiān)測過程中的一些費(fèi)用。

　　診斷和檢測成本

　　骨病變是導(dǎo)致骨髓瘤患者死亡的重要原因之一，精確檢測在診斷和響應(yīng)評(píng)估中極其重要。雖然常規(guī)骨X線可檢測到骨受累，但也會(huì)加入全身低劑量CT、MRI、FDGPET/CT來檢測多個(gè)病灶。不是所有影像學(xué)檢測可同時(shí)應(yīng)用于一個(gè)患者，IMWG已發(fā)布了最佳應(yīng)用的指南推薦。

　　然而，有些昂貴的影像學(xué)檢測增加了治療成本。有些檢查方法明顯增加了標(biāo)準(zhǔn)骨髓檢測的費(fèi)用，如利用熒光原位雜交（FISH）進(jìn)行分子學(xué)分類與危險(xiǎn)分層，判定患者是否具有高危遺傳學(xué)特征如擴(kuò)增（1q）、刪除（1P）、刪除（7p）和易位t（14，16），t（4；14）和t（14；20）。修訂的國際骨髓瘤分期系統(tǒng)（RISS）要求應(yīng)用FISH等評(píng)估手段來評(píng)估骨髓瘤遺傳學(xué)特征。骨髓瘤治療方案的成功確保了患者可產(chǎn)生深緩解，促進(jìn)了微小殘留病變（MRD）檢測方法的開發(fā)，為骨髓瘤患者帶來巨大獲益。但與此同時(shí)，也給患者帶來了很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，所以在有些國家可能會(huì)省略某些必要的檢測，甚至檢測方法的性質(zhì)和成熟度可能因報(bào)銷范圍受限。

　　當(dāng)前治療成本

　　標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案VRD每年花費(fèi)超過$150，000，一旦誘導(dǎo)治療完成，隨后進(jìn)行來那度胺維持，每年的花費(fèi)將近$100，000。對(duì)于接受ASCT的患者而言，誘導(dǎo)、移植和維持治療后發(fā)生進(jìn)展的中位時(shí)間約4年，也就是說整個(gè)治療費(fèi)用超過$500，000。過去10年里醫(yī)藥行業(yè)的快速發(fā)展，臨床醫(yī)生可以選擇多種不同級(jí)別的藥物治療復(fù)發(fā)性MM，但成本也相當(dāng)大，如剛批準(zhǔn)的藥物daratumumab或卡非佐米方案每年花費(fèi)超過$200，000，但這些估算還不包括治療相關(guān)的輔助費(fèi)用。

　　這些醫(yī)療成本嚴(yán)重影響了沒有醫(yī)療保險(xiǎn)的患者的治療，給患者的生活和經(jīng)濟(jì)狀況造成了很大困擾，甚至投保完善的患者也受到這些費(fèi)用的困擾。雖然保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)或政府可能承擔(dān)了大部分成本，但社會(huì)仍以增加稅金和額外費(fèi)用的形式支付。

　　新型方案伴隨成本增加

　　與現(xiàn)代治療一樣，新方案的治療成本也超乎想象。例如，研究者正在比較卡非佐米-來那度胺-地塞米松（KRD）作為初始治療的活性，這個(gè)方案的成本是VRD的1.5~2倍高。另外，高活性單克隆抗體daratumumab添加至多種三聯(lián)方案中的成本每年超過$300，000。另外，一些其他具有單藥治療活性的藥物將有可能被批準(zhǔn)用于治療骨髓瘤如isatuximab（CD38單克隆抗體）、marizomib新型蛋白酶體抑制劑、oprozomib口服蛋白酶體抑制劑；filanesib驅(qū)動(dòng)蛋白紡錘體蛋白抑制劑；dinaciclib細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑；venetoclax選擇性Bcl–2以及LGH447泛激酶抑制劑（表1）.這些藥物一旦獲批，將很大程度地增加合理方案的選擇，但也會(huì)帶來很大的成本問題，這顯然是不可持續(xù)的。

　　這些進(jìn)展改變了骨髓瘤的治療，為骨髓瘤患者帶來了希望，甚至提供了治愈前景，但同時(shí)我們必須意識(shí)到這些非常有前景的方法可能只適用于保險(xiǎn)完善、經(jīng)濟(jì)條件好的患者，大多數(shù)患者可能因?yàn)閳?bào)銷或經(jīng)濟(jì)原因不能從這些方案中獲益，甚至有些地區(qū)的患者對(duì)這些大進(jìn)展未曾聽聞。