腺樣囊性癌(Adenoidcysticcarcinomas,ACC)是一種常見的惡性涎腺腫瘤,具有嗜神經(jīng)侵襲及肺高轉移兩大生物學特性,根治性治療后的復發(fā)率仍有40%~50%??傮w上看,腺樣囊性癌屬于化療難治性腫瘤,且復發(fā)或轉移性疾病無標準手段。
有研究通過對涎腺腺樣囊性癌標本的全基因組測序(WES)發(fā)現(xiàn),有11%~29%的患者存在Notch通路異常改變。Notch1通路失調(diào)存在于多種腫瘤,但具體作用和作為靶點的潛在治療價值仍不清楚。在50%的T細胞急性淋巴細胞白血?。═-ALL)中,Notch1突變均作為腫瘤驅(qū)動基因存在。
近期,一項研究(發(fā)表于JCO)對腺樣囊性癌Notch1基因T-ALL熱點區(qū)域(hotspot)突變的進行了分析,并在移植瘤模型中評估了該通路作為治療靶點的潛力。研究發(fā)現(xiàn)存在Notch1突變的腺樣囊性癌亞群患者具有侵襲性表型。
突變頻率
該研究納入了有病理和臨床數(shù)據(jù)的102例腺樣囊性癌,進行基因表型分析。在腺樣囊性癌患者來源的移植瘤模型中檢驗Notch1抑制劑brontictuzumab,隨后開展Ⅰ期臨床試驗。
分析發(fā)現(xiàn)15例腫瘤中存在18個Notch1基因突變,其中2例患者存在1個以上突變。在這些突變中,14例患者的17個突變都在T-ALL熱點區(qū)域中,提示為功能獲得型突變。與野生型相比,Notch1突變腫瘤中相關通路激活水平更高。
侵襲表型
與野生型相比,Notch1基因突變的出現(xiàn)可以鑒別出侵襲性腺樣囊性癌亞群,且實性腫瘤、處于晚期以及肝臟和骨轉移的可能性大,但無復發(fā)生存時間(13個月vs34個月)和中位總生存(30個月vs122個月)更短。
Notch1抑制劑的效果
在Notch1突變性人源移植瘤模型中,Notch1抑制劑brontictuzumab顯示出明顯的腫瘤增殖抑制。此外在Ⅰ期研究中,Notch1突變患者中有1例出現(xiàn)部分緩解(PR)。
Notch1突變在較為少見的腺樣囊性癌中具有一定的鑒別和預測作用,比如預后差,肝骨轉移等。該突變是否能成為腺樣囊性癌的治療靶點,未來還需要在Notch1突變亞型患者中開展臨床研究才能確定。
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