EGFR-TKI在臨床應用十余年，極大改善了EGFR突變陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的生存期和生活質量。即使白色人種的EGFR突變陽性率只有10-15%，目前歐美發(fā)達國家肺癌患者的EGFR一線檢測率依然達到了80%以上，其中陽性患者的一線治療方案基本被EGFR-TKI包攬。在我國，中國肺癌基因檢測率也在靶向治療觀念的建立中不斷提高，尤其在一線城市已接近西方和日本的水平。

　　小分子靶向藥物無疑是腫瘤精準治療的利器，但耐藥的發(fā)生同樣不可回避，通常藥物治療的通路會成為耐藥腫瘤細胞的突破口。T790M位于EGFR中20號外顯子，該位點一旦發(fā)生突變，會導致一代、二代的EGFR-TKI發(fā)生耐藥，T790M突變占EGFR-TKI耐藥原因的50-63%。

　　藥物研發(fā)在加速前進，從發(fā)現(xiàn)EGFR到EGFR-TKI問世用了幾十年的時間；而從發(fā)現(xiàn)T790M突變位點到研發(fā)出可克服T790M耐藥的第三代EGFR-TKI僅用了不到十年的時間。多個能夠針對T790M靶點，同時避免對于野生型EGFR發(fā)生作用的EGFR-TKI被研發(fā)出來，并被稱為第三代EGFR-TKI（二代EGFR-TKI盡管在臨床前能夠看到對于T790M的作用，但是因為對于野生型EGFR的作用副作用過大，在臨床中未能達到可以有效抑制T790M突變的劑量）。

　　在涌現(xiàn)的第三代EGFR-TKI中，最有希望成為臨床應用藥物的是由阿斯利康公司研發(fā)的AZD9291和ClovisOncology公司接手研發(fā)的CO1686。AZD9291從首次人體試驗到遞交FDA上市申請只用了2年4個月，2個月之后，Clovis也完成了CO1686的上市申請。最終，AZD9291憑借其突破性療法、快速通道、加速審批和孤兒藥資格四項殊榮，在材料遞交5個月后快速完成審批，得以上市，而CO1686卻因為療效（客觀緩解率）未經(jīng)確認以及安全性的顧慮，未能獲得FDA審批，被要求補充資料。最終，Clovis公司中止了CO1686相關的研發(fā)工作。

　　盡管AZD9291和CO1686命運迥異，然而在近年來的癌癥領域的大型學術會議上，仍能看到AZD9291和CO1686不斷更新的療效和安全性數(shù)據(jù)，兩個藥物在注冊試驗中探索了不同的檢測方法（組織、血液乃至尿液）和不同檢測技術平臺對于療效的預測相關性，還有研究探索了第三代EGFR-TKI在EGFR突變患者中常見的腦轉移患者的療效分析。這些研究結果提示奧希替尼（AZD9291）已逐漸成為T790M突變患者EGFRTKI治療失敗后的標準治療選擇，同時為EGFR通路的研究前景夯實了基礎。

　　12月7日，國際肺癌聯(lián)盟（IASLC）第十七屆世界肺癌大會（WCLC2016）在音樂之都維也納落下帷幕，本次大會報道了奧希替尼一系列研究結果，以下讓我們做一個簡單的回顧。

　　01EGFRT790M突變陽性晚期NSCLC

　　AURA3是一項開放標簽、隨機Ⅲ期臨床研究，在經(jīng)EGFR-TKI治療進展后的EGFRT790M突變陽性晚期NSCLC患者中，頭對頭對比了奧希替尼與鉑類聯(lián)合培美曲塞雙藥化療方案的療效與安全性。

　　研究結果顯示，與雙藥化療方案相比，奧希替尼治療能夠顯著提高患者的PFS（10.1個月對4.4個月），風險比（HR）為0.30，P＜0.001。后經(jīng)BICR（獨立評審委員會復核）確認后，PFS分別為11.0個月對4.2個月，HR為0.28，P＜0.001，復發(fā)風險降低了70%。

　　與化療組相比，客觀緩解率（ORR）在奧希替尼組也得到顯著提高（71%對31%），優(yōu)勢比（OR）達到5.39，P＜0.001。此外，奧希替尼有著更加持續(xù)的緩解時間，奧希替尼組與雙藥化療組緩解持續(xù)時間分別為9.7個月和4.1個月。

　　安全性方面，≥3級的治療相關性不良事件（AE）的發(fā)生率在奧希替尼組為6%（n=16）、雙藥化療組為34%（n=46）。

　　AURA3研究提示EGFRT790M突變陽性的進展期NSCLC患者經(jīng)TKI治療后，奧希替尼較鉑類聯(lián)合培美曲塞雙藥化療方案顯示出了更強的臨床療效，同時患者耐受性、安全性較高，或為此類患者新的標準治療選擇。研究結果于報告當天在線發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）。作為AURA3全球主要研究者之一的吳一龍教授給出評語：AURA3研究結果建立了EGFR-TKI失敗后T790M突變患者的治療標準。

　　02EGFRT790M突變陽性腦轉移NSCLC

　　臨床前研究和早期臨床研究顯示，奧希替尼能夠穿透血腦屏障發(fā)揮療效。一項針對Ⅱ期AURA擴展研究和AURA2研究（總計411位患者）中具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉移的亞組患者進行了匯總分析，以評估奧希替尼對T790M突變陽性進展期NSCLC患者CNS癥狀的緩解情況。分析結果顯示，具有CNS轉移亞組患者的ORR與總人群ORR較為一致。在兩項研究的192例患者中，共50例患者在治療基線時具有至少1處的可測量CNS轉移病灶，確認的ORR為54%（n=27），其中12%（n=6）的患者獲得CNS完全緩解，平均病灶減小幅度為-53%。

　　隨著時間的推移，這些數(shù)據(jù)也會逐漸完善，進一步揭示奧希替尼在腦轉移患者中療效的全貌。

　　II期臨床研究中CNS亞組的人數(shù)較少，納入患者更多AURA3研究CNS亞組數(shù)據(jù)則更加有說服力?？傆?44例有CNS癥狀的患者，93例分到奧希替尼組，51例分到化療組，兩組PFS分別為8.5個月對4.2個月，HR為0.32。在無CNS癥狀的患者中，186例分到奧希替尼組，89例分配到化療組，兩組PFS分別為10.8個月對5.6個月，HR為0.40。

　　03奧希替尼在亞洲人群中的數(shù)據(jù)

　　鑒于Ⅰ期和Ⅱ期研究結果，當前奧希替尼被推薦用于T790M突變陽性進展期NSCLC患者。為評估其在亞洲人群中的療效，亞太地區(qū)多中心學者開展了開放性、單臂、Ⅱ期研究（AURA17），旨在評估奧希替尼治療經(jīng)TKI或TKI聯(lián)合化療治療亞太地區(qū)T790M突變陽性進展期NSCLC患者的療效與安全性。

　　研究者給予入組患者奧希替尼（80mg，1次/日）治療直至發(fā)生疾病進展（進展后臨床醫(yī)生判斷患者獲益還可以繼續(xù)服用）。主要研究終點為ORR；次要研究終點包括疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、PFS、OS、安全性和耐受性。中位年齡60歲，入組患者中，女性占69%、亞裔占98%、不吸煙者占78%、體能評分為0和1分的分別為15%和85%、EGFR19外顯子缺失和L858R分別占64%和34%、二線和三線及以上分別為32%和68%。

　　結果顯示，經(jīng)BICR確認后的ORR為60%，DCR為88%。經(jīng)研究者評估確認后的ORR為66%，整體結果和全球的I期、II期臨床一致。PFS的數(shù)據(jù)尚未達到，有待下一次數(shù)據(jù)庫截止分析的結果。因為中國注冊臨床試驗的入組及其迅速（大約在2個月內(nèi)完成入組），期待后續(xù)臨床試驗的數(shù)據(jù)會帶來更多驚喜。

　　在安全性方面，由AE導致的劑量中斷和劑量降低患者分別為7例（4%）和2例（1%）。8例（5%）患者發(fā)生了≥3級的治療相關AE，常見的AE（%，≥3級比例）為腹瀉（29%，0）、皮疹和痤瘡（分組術語，20%，0）及皮膚干燥（分組術語，17%，1%）。有3例（2%）患者報道發(fā)生肺間質疾病。整體安全性事件比例少于全球報道的數(shù)字。

　　04檢測T790M血液和組織樣本孰優(yōu)孰劣

　　在AURA3試驗中，評價了血漿與組織檢測之間的一致性，以及基線血漿T790M狀態(tài)與療效的關系。

　　從檢測結果來看，大約51%組織T790M陽性的患者通過血漿檢測出了T790M陽性，而特異性達到了約77%。而血漿檢測在19Del和L858R的檢測上都達到了很高的敏感性和特異性。

　　從療效結果看，血漿檢測陽性的患者的獲益和組織檢測陽性的患者獲益相當。組織檢測陽性患者（ITT）的ORR為71%，而血漿檢測陽性患者的ORR達到77%。

　　截止目前，歐盟和美國均已批準血漿檢測的T790M結果用于奧希替尼的使用，日本監(jiān)管機構正在審核中。

　　血液檢測的敏感度比組織檢測低，但其微創(chuàng)檢測方式是更容易被接受的選擇。目前正在中國展開的ASTRIS（奧希替尼真實世界研究）研究中包括了關于檢測的相關研究，兩種方法孰優(yōu)孰劣，讓我們拭目以待！