Cell：腫瘤干擾素信號調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)抑制劑抵抗性

2016-12-08 來源：生物谷標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：如今的檢查點(diǎn)抑制劑藥物靶向PD1和CTLA-4等受體，其中這些受體作為T細(xì)胞表面上的一種“關(guān)閉開關(guān)”阻止它攻擊其他的細(xì)胞。

　　一項(xiàng)新的臨床前研究提示著一種現(xiàn)存的被稱作JAK抑制劑的藥物可能有助對所謂的檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療藥物不作出反應(yīng)的病人克服這種耐藥性。重要地，這些結(jié)果證實(shí)利用JAK抑制劑關(guān)閉在腫瘤對免疫治療藥物產(chǎn)生耐藥性中起著至關(guān)重要作用的干擾素途徑可能改善檢查點(diǎn)抑制劑藥物的療效，甚至繞過對這些藥物組合使用的需要，其中這種組合使用經(jīng)常伴隨著嚴(yán)重的副作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年12月1日那期Cell期刊上，論文標(biāo)題為“TumorInterferonSignalingRegulatesaMultigenicResistanceProgramtoImmuneCheckpointBlockade”。

　　如今的檢查點(diǎn)抑制劑藥物靶向PD1和CTLA-4等受體，其中這些受體作為T細(xì)胞表面上的一種“關(guān)閉開關(guān)”阻止它攻擊其他的細(xì)胞。利用一種或多種這樣的藥物抑制這些途徑釋放這些“車閘”，這樣免疫系統(tǒng)才能夠抵抗腫瘤。然而，一半以上依賴這些藥物的病人發(fā)生病情復(fù)發(fā)，或者說，他們的癌癥發(fā)生惡化。

　　論文通信作者、美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院放射腫瘤學(xué)助理教授AndyJ.Minn博士說，“這種提出的方法有它的優(yōu)雅之處---不是試圖找出腫瘤能夠使用的所有抑制性途徑，而是發(fā)現(xiàn)一種調(diào)節(jié)很多這樣的抑制性信號和削弱這些信號的關(guān)鍵性途徑。干擾素信號好比是網(wǎng)絡(luò)中的一個關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。讓它失去功能，那么這個網(wǎng)絡(luò)的大部分會發(fā)生崩潰。”

　　利用乳腺癌和黑色素瘤模式小鼠作為研究對象，Minn、作為論文第一作者的賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與分子生物學(xué)研究生小組研究生JosephL.Benci和他們的同事們發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中延長干擾素信號會通過多種抑制性途徑增加對檢查點(diǎn)抑制劑的抵抗性，而且阻斷這種反應(yīng)會導(dǎo)致改善的存活和強(qiáng)效的腫瘤反應(yīng)。

　　已有研究證實(shí)組合使用易普利姆瑪（ipilimumab）和派姆單抗（pembrolizumab）等檢查點(diǎn)抑制劑，以及加入放療，會在病人體內(nèi)引發(fā)大有希望的腫瘤反應(yīng)。但是因?yàn)榇嬖谄渌奈幢蛔R別的“車閘”，很多病人仍然不會對這些抑制劑作出反應(yīng)。

　　研究人員在乳腺癌和黑色素瘤模式小鼠體內(nèi)利用多種實(shí)驗(yàn)室技術(shù)（包括基因編輯工具CRISPR）構(gòu)建這種未知的抵抗性模型，并且發(fā)現(xiàn)在使用或不使用放療的情形下，利用JAK抑制劑ruxolitinib和針對PD1和/或CTLA4的檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行治療會有效地讓這些在正常情形下抵抗治療的小鼠實(shí)現(xiàn)完全緩解和長期存活。

　　抑制這種干擾素途徑可能也能夠繞過對多種檢查點(diǎn)抑制劑的需求：一種檢查點(diǎn)抑制劑（抗CTLA4抗體）和JAK抑制劑ruxolitinib導(dǎo)致乳腺癌模式小鼠恢復(fù)100%的病情緩解和存活。

　　作為被美國FDA批準(zhǔn)用來治療骨髓纖維化和牛皮癬的藥物，JAK抑制劑靶向得到很好研究的通常被認(rèn)為是免疫刺激性的干擾素途徑。然而，在這項(xiàng)新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在一段時(shí)間之后，干擾素信號在表觀遺傳上改變對腫瘤中的分子信號作出反應(yīng)的方式，從免疫刺激性切換為免疫抑制性，類似于在慢性病毒感染中發(fā)生的情形。因此，阻斷它會關(guān)閉小鼠體內(nèi)的腫瘤耐藥性。

　　Minn說，“令我們吃驚的是，阻斷干擾素驅(qū)動的耐藥性不僅拮抗阻止組合療法在小鼠體內(nèi)發(fā)揮療效的多種抑制性途徑，而且它也可能提供一種對設(shè)計(jì)復(fù)雜的組合檢查點(diǎn)阻斷療法以便解決眾所周知的耐藥性問題提出挑戰(zhàn)的一般策略。”

　　考慮到組合療法帶來的嚴(yán)重性有時(shí)是威脅生命的不良反應(yīng)（包括結(jié)腸炎和致命性心肌炎等自身免疫并發(fā)癥），降低用于治療的檢查點(diǎn)抑制劑數(shù)量有它的優(yōu)勢。

　　Minn說，“鑒于干擾素信號途徑在藥物學(xué)上是可靶向的，我們可能能夠模擬我們利用已用于其他目的的JAK抑制劑在小鼠體內(nèi)所做的事情。”

　　研究人員基于他們的發(fā)現(xiàn)在未來的幾個月內(nèi)期望開始在肺癌病人體內(nèi)啟動一項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)。他們也鑒定出兩種潛在的生物標(biāo)志物MX1和IFIT1。這兩種生物標(biāo)志物可能有助在病人體內(nèi)鑒定出受到這種干擾素抑制影響的腫瘤。

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