多年醫(yī)藥信息研究工作經(jīng)驗，熟知國內(nèi)外新藥研發(fā)態(tài)勢。擅長新產(chǎn)品立項，專利分析及價值評估。

　　冬季是酸相關(guān)性胃部疾病的高發(fā)季節(jié)，主要包括胃食管反流、胃潰瘍、消化不良、胃炎、腸道十二指腸炎等消化道疾病。這些疾病嚴(yán)重影響了大家在冬季進補的心情和生活質(zhì)量。吃點就脹肚、泛酸、燒心、胃痛、難受、反胃。

　　目前，國內(nèi)外臨床上對于消化道疾病的治療手段主要是控制胃酸分泌,相關(guān)治療藥物主要包括胃酸中和劑、胃泌素受體拮抗劑、膽堿能受體拮抗劑、組胺H2受體拮抗劑以及質(zhì)子泵抑制劑（PPI）和細胞保護劑等。

　　根據(jù)Evaluatepharma提供的信息，全球抗?jié)兛刮杆崾袌鲋饕蒔PI藥物占領(lǐng)（詳情見表1）。其中阿斯利康的Nexium（耐信）一致保持著該領(lǐng)域領(lǐng)先地位，其中在08年的全球銷售額突破50億美元，開創(chuàng)了制藥行業(yè)的又一個新傳奇。

　　到2014年，Nexium的全球銷售額仍超過30億美元。由于通用名藥物帶來的巨大競爭壓力，Nexium的全球銷售額也在逐年大幅度下降。預(yù)期2022年將下降至13億美元。但仍然保持抗酸抗?jié)兪袌龅氖孜弧Ｔ敿毲闆r見表2及圖1。

　　Nexium潮落之后，誰將蓄勢待發(fā)？

　　可逆性PPI——Takecab（Vonoprazan，沃諾拉贊）

　　PPI是一類通過抑制H+/K+-ATP酶，繼而阻斷胃酸分泌的化學(xué)物質(zhì)，PPI又分為K+拮抗型[可逆PPI（RPPI）]和ATP拮抗型（不可逆PPI）兩種，自1988年第一個不可逆PPI奧美拉唑（omeprazole）上市至今，全球已有8個不可逆PPI在臨床使用。其他7個為奧美拉唑鎂、泮托拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑、埃索美拉唑鎂、右蘭索拉唑、雷貝拉唑?？赡嫘蚉PI目前全球上市僅兩個品種：Takecab（沃諾拉贊，Vonoprazan）和Revanex（瑞伐拉贊，revaprazan）。

　　不可逆PPI主要是以苯并咪唑為母核的脂溶性化合物，在堿性環(huán)境中不易解離，保持非活性狀態(tài)，可通過細胞膜進入低pH環(huán)境的胃壁細胞的分泌小管內(nèi)，迅速聚集并質(zhì)子化，活化轉(zhuǎn)變成次磺酰胺類代謝產(chǎn)物，然后與H+/K+-ATP酶中半胱氨酸殘基上的巰基形成共價二硫鍵，不可逆地使H+/K+-ATP酶失活，從而抑制胃酸分泌。

　　不可逆PPI只能和處于活化狀態(tài)的H+/K+-ATP酶結(jié)合，因此只有活化的壁細胞才能受到抑制，靜息狀態(tài)下的壁細胞無法與不可逆PPI產(chǎn)生作用。

　　由于不可逆PPI對酸不穩(wěn)定，必須制成耐酸的劑型（如腸溶片等）才可服用，且藥效受胃排空的影響較大。又因為其在胃內(nèi)酸性條件下才能激活轉(zhuǎn)化，往往起效較慢，而且這類化合物的體內(nèi)半衰期較短，需要多次給藥才能達到穩(wěn)定療效，對于一些病人夜間的胃酸抑制作用不足，夜間酸突破現(xiàn)象普遍存在。

　　不可逆PPI主要由肝臟內(nèi)細胞色素P450的同工酶CYP2C19和CYP3A4代謝。PPI的過多使用還會造成一些潛在的安全問題。如局部黏膜分泌紊亂、腸道感染、肺炎、隱發(fā)性肝膿腫等。

　　由于不可逆PPI的局限性，具有不同作用機制、藥動學(xué)性質(zhì)更好的可逆性PPI（RPPI），即鉀離子競爭性酸阻滯劑（potassium-competitiveacidblocker，P-CAB）成為了新的研究熱點。目前已上市的沃諾拉贊（Takecab，Vonoprazan）和瑞伐拉贊（Revanex，revaprazan）。

　　其中根據(jù)Evaluate提供的信息，預(yù)計Takecab的全球銷售額將從2015年7000萬美元增加到2022年的8.32億美元，CAGR高達46%。詳細情況見下表3及下圖2。

　　沃諾拉贊

　　2014年12月，由Takeda公司開發(fā)的沃諾拉贊（TAK-438）在日本上市，用于糜爛性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍的治療以及幽門螺桿菌的根除治療。與傳統(tǒng)不可逆PPI相比，Takecab具有以下特點。

　　在動物體內(nèi)實驗中，沃諾拉贊抑制胃酸分泌的效果比蘭索拉唑更強更持久，可明顯升高胃內(nèi)pH值。能迅速緩解消化道癥狀，離解后酶活性恢復(fù)，不良反應(yīng)少。

　　沃諾拉贊親脂性高、解離常數(shù)高，在酸性環(huán)境下，不需要酸活化，即可起效。沃諾拉贊對質(zhì)子泵的抑制作用無需酸的激活，以高濃度進入胃中，首次給藥便能產(chǎn)生最大的抑制效應(yīng)，且可持續(xù)24小時。

　　在治療劑量時沃諾拉贊對其他的酶影響很小，對機體生理功能影響小，安全性好，更易耐受。

　　瑞伐拉贊

　　瑞伐拉贊由韓國Yuhan公司研制，是以嘧啶為母核的RPPI，在動物和人體內(nèi)均展現(xiàn)出良好的抑酸活性，健康成人口服瑞伐拉贊后1.3~1.5h內(nèi)可達到最大血藥濃度，體內(nèi)半衰期為2.2-2.4h。

　　2007年1月，瑞伐拉贊在韓國獲準(zhǔn)上市，是第一個臨床應(yīng)用的競爭性抑制H+/K+-ATP酶K+結(jié)合位點的RPPI，用于治療十二指腸潰瘍、胃炎、急性胃炎與短期治療消化性潰瘍。

　　此外，治療胃潰瘍與胃食管反流的適應(yīng)證分別處于Ⅲ期與Ⅱ期臨床階段。但是，由于其具有較大的首過效應(yīng)及低水溶性，口服生物利用度較差，有待進一步改進。

　　研發(fā)后期中的RPPI

　　Tegoprazan由日本RaQualiaPharm公司開發(fā)，是繼沃諾拉贊和瑞伐拉贊后最有可能上市的又一可逆型質(zhì)子泵抑制劑，目前處于治療胃食管反流疾病和糜爛性食管炎的Ⅲ期臨床研究階段。

　　Tegoprazan對豬胃和犬胃細胞膜中H+/K+-ATP酶的抑制作用強于瑞伐拉贊，且在離子緊密型細胞膜中的抑制活性優(yōu)于離子滲透型細胞膜。Tegoprazan在3mg·kg-1劑量時，可21h內(nèi)穩(wěn)定持久地抑制胃酸分泌，能有效治療胃食道反流患者夜間酸突破。因此，是一種潛在的高活性、可逆性、高選擇性H+/K+-ATP酶抑制劑。

　　結(jié)語

　　與不可逆PPI相比，RPPI通過可逆性、競爭性地抑制H+/K+-ATP酶的K+結(jié)合位點起作用，不需要酸激活，起效更快，能迅速緩解消化道癥狀，作用持久。

　　RPPI解離后酶活性恢復(fù)，對其他酶及機體生理功能的影響很小，更易耐受。由于不依賴細胞色素P450的同工酶CYP2C19代謝，藥效個體差異小?；赗PPI的諸多優(yōu)勢，可以克服目前不可逆PPI的治療缺陷，為頑固性ARD患者以及不可逆PPI未能充分控制的ARD患者提供了一種全新的選擇。