日前，美國費城Wistar研究所張如剛教授的研究團隊發(fā)現(xiàn)，bromodomainandextra-terminaldomain(BET)抑制劑的藥物與順鉑(Cisplatin)一起使用能夠顯著降低卵巢癌對順鉑產(chǎn)生的抗性，從而提高藥物的療效并增加患者的長期存活率。這項研究結(jié)果發(fā)表在最近一期的《CancerResearch》上。

　　卵巢癌雖然在婦女癌癥患者中只占3％，但是它卻比任何其它類型的婦女生殖系統(tǒng)腫瘤造成更多死亡。通常卵巢癌被發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)擴散到盆腔和腹腔，導致手術(shù)治療方法難于執(zhí)行。鉑基化療在這時候是標準的治療方法。大多數(shù)患者在接受鉑基化療時最初的反應良好，據(jù)統(tǒng)計80％的卵巢癌患者對例如順鉑的鉑基療法有良好的反應。但是這些患者的腫瘤對鉑基療法會迅速產(chǎn)生抗性，導致這種標準療法的療效顯著下降。

　　已有研究表明，癌干細胞樣細胞(CancerStem-likeCells，CSCs)對化療抗性的產(chǎn)生有重要的作用。特別是細胞中醛脫氫酶(AldehydeDehydrogenase，ALDH)的活性升高會增加抗性，而ALDH活性的升高是由于細胞中ALDH1A1蛋白表達量的顯著增加。研究結(jié)果表明降低ALDH的活性可以讓上皮性卵巢癌細胞對鉑基化療重新敏感，從而提高療效。順鉑療法本身會增加腫瘤細胞中ALDHA1蛋白的表達，這也是卵巢癌對它迅速產(chǎn)生抗性的原因。

　　張如剛教授的研究團隊發(fā)現(xiàn)，BET蛋白家族的一員BRD4是調(diào)控ALDH1A1基因表達的重要因子。BET蛋白家族通過識別DNA序列中的賴氨酸乙?；稽c來調(diào)控基因表達。由于它們調(diào)控的基因中有致癌基因和抗凋亡基因，非常專一和高效的BET抑制劑已經(jīng)被開發(fā)出來并進入臨床試驗。這些抑制劑可以抑制BRD4蛋白的功能。

　　為了證明BET抑制劑能否提高順鉑對卵巢癌的療效，研究人員對攜帶有上皮性卵巢癌腫瘤的小鼠進行了順鉑與一種稱為JQ1的BET抑制劑組成的聯(lián)合療法。實驗結(jié)果表明，JQ1與順鉑的聯(lián)合療法與單獨的順鉑療法相比，顯著提高了小鼠的存活率，而且聯(lián)合療法推遲了小鼠體內(nèi)腫瘤的快速增長。

　　“BET抑制劑在治療癌癥的臨床實驗中被證明是安全并且有效的，”文章的第一作者，張教授實驗室的博士后研究員YuhkiYokoyama博士說：“我們的研究結(jié)果證明它與順鉑相結(jié)合可以有效地提高順鉑的療效，而順鉑是治療卵巢癌最重要的藥物之一。我們希望這一新發(fā)現(xiàn)能夠在將來的臨床試驗中獲得證實。”

　　“對化療產(chǎn)生抗性的卵巢癌患者迫切需要創(chuàng)新的治療方法，因為目前抗性的產(chǎn)生很普遍而且他們的下一步醫(yī)療選擇非常有限，”張如剛教授說：“我們的研究表明已經(jīng)存在的一類靶向藥物可以被用來提高順鉑抑制腫瘤的效果。”