近些年，隨著科技的不斷進(jìn)步，在糖尿病用藥研發(fā)領(lǐng)域，除了改善現(xiàn)有胰島素類制劑，還開發(fā)出許多新靶點(diǎn)和新治療機(jī)制，其中以DPP-4、GLP-1、SGLT-2等靶點(diǎn)成果最為顯著。

　　國(guó)內(nèi)目前的研發(fā)狀態(tài)依舊是在跟隨狀態(tài)，特別是2010年之后被批準(zhǔn)的糖尿病新藥，國(guó)內(nèi)申報(bào)熱情比較高，并有一些同類靶點(diǎn)的新藥申報(bào)。

　　研發(fā)方向全球研發(fā)線主要特點(diǎn)

　　目前全球糖尿病研發(fā)線有以下4個(gè)特點(diǎn)：

　　聯(lián)合用藥

　　聯(lián)合用藥的復(fù)方制劑是近兩年上市的以及晚期的研發(fā)項(xiàng)目熱點(diǎn)之一，并將成為未來糖尿病用藥研究的大方向。

　　目前臨床晚期項(xiàng)目的主要方向是：SGLT-2抑制劑與二甲雙胍的復(fù)方制劑，DPP-4與SGLT-2抑制劑的復(fù)方制劑，以及胰島素與GLP-1激動(dòng)劑的聯(lián)合用藥開發(fā)。

　　復(fù)方制劑的好處是顯而易見的：由于兩種藥物針對(duì)的發(fā)病機(jī)制不一樣，聯(lián)合協(xié)同可以針對(duì)2型糖尿病的不同發(fā)病機(jī)制和病理環(huán)節(jié)進(jìn)行治療；兩種藥物聯(lián)合不增加糖尿病病人的體重，部分病人還可減輕體重；復(fù)方制劑減少病人服用藥片數(shù)量，增加患者依從性。

　　劑型創(chuàng)新

　　為了提高患者依從性，胰島素、GLP-1激動(dòng)劑的口服和吸入劑型依然是研發(fā)關(guān)注的熱點(diǎn)。

　　胰島素以及GLP-1激動(dòng)劑主要受制于其針劑的劑型。如果需要每天使用，則開發(fā)出相應(yīng)的口服劑型，患者的依從性會(huì)提高。目前唯一一個(gè)在Ⅲ期臨床的口服胰島素項(xiàng)目是Diasome公司的HDV-1。HDV-1采取了肝細(xì)胞靶向脂質(zhì)體技術(shù)，不同于其他的納米顆粒包被、腸道滲透劑增強(qiáng)劑以及利用載體的技術(shù)。另外，還有一些口服GLP-1激動(dòng)劑早期項(xiàng)目。

　　提高SGLT-2藥物耐受性

　　新的針對(duì)SGLT-2靶點(diǎn)開發(fā)的藥物，主要是為了解決目前上市藥物的耐受性問題，已經(jīng)上市的坎格列凈、達(dá)格列凈、依帕列凈都有引起生殖器和尿路感染的問題。正在開發(fā)的項(xiàng)目bexagliflozin以及remogliflozin的早期臨床數(shù)據(jù)顯示出比上市藥物更好的耐受性。

　　胰島素開發(fā)

　　胰島素開發(fā)集中于胰島素類似物和超長(zhǎng)效胰島素。

　　全球胰島素市場(chǎng)一直被諾和諾德、賽諾菲及禮來三家占據(jù)。從目前研發(fā)晚期項(xiàng)目看，各胰島素類似物的仿制日趨激烈。

　　禮來與勃林格殷格翰的長(zhǎng)效胰島素Basaglar（甘精胰島素類似物）2014年被批準(zhǔn)上市，印度胰島素廠商Biocon的甘精胰島素類似物Basalog于2016年3月在日本上市。甘精胰島素、賴脯胰島素還有眾多仿制廠家。

　　諾和諾德依然專注于超長(zhǎng)效胰島素開發(fā)，而Xultophy（德谷胰島素+利拉魯泰）則代表胰島素復(fù)方制劑的方向。

　　國(guó)內(nèi)申報(bào)

　　四大熱點(diǎn)品類詳析

　　DPP4抑制劑

　　新藥、3.1類、6類全線申報(bào)熱

　　大量研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）除了具有促進(jìn)胰島素分泌作用，亦可抑制餐后胰高血糖素的分泌，延緩腸排空和抑制食欲。但是，GLP-1半衰期短，在血液中被二肽基肽酶4（DPP-4）迅速降解。

　　為克服這一缺陷，先后研究開發(fā)了兩類藥物：一是GLP-1類似物（包括多肽和化學(xué)合成的GLP-1類藥物），除具有腸促胰島素的生理作用外，對(duì)DPP-4的降解作用不敏感，半衰期延長(zhǎng)；二是DPP-4抑制劑，它能抑制DPP-4活性，延長(zhǎng)GLP-1刺激胰島素分泌的持續(xù)時(shí)間，以達(dá)到降糖效果。

　　此外，DDP-4抑制劑還可糾正α細(xì)胞功能異常引起的胰高血糖素不適當(dāng)分泌，進(jìn)而調(diào)節(jié)血糖平衡，有效防止低血糖的發(fā)生?？娠@著促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素的釋放，減緩胃的排空，降低血糖和胰高血糖素水平，且降糖和抑制胰高血糖素分泌具有葡萄糖相關(guān)性。

　　DPP-4抑制劑的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)、感染、肝腎損傷和急性胰腺炎等，但一般較輕，安全性較好。主要不足之處在于，該類藥物降糖的前提是體內(nèi)GLP-1分泌量要正常，且降糖幅度較小等。

　　從1998～2014年，全球共有17個(gè)DPP-4藥物被開發(fā)，其中有10個(gè)已經(jīng)上市，7個(gè)還在研階段。2015年，Omarigliption和trelagliptin在日本被批準(zhǔn)上市。

　　目前國(guó)內(nèi)上市的DPP4單藥有：阿斯利康的沙格列汀、諾華的維格列汀、默沙東的西格列汀、勃林格殷格翰的利格列汀以及武田的阿格列汀。

　　根據(jù)咸達(dá)V3.2檢索，在DPP-4抑制劑領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)有7個(gè)廠家申報(bào)1類新藥，具體如表1。

　　在老3.1類申請(qǐng)中，主要集中在安奈格列汀片、苯磺酸阿格列汀片、琥珀酸曲格列汀片、那格列汀片以及氫溴酸替格列汀片這5個(gè)品種。其中，申報(bào)苯磺酸曲格列汀片的廠家最多，達(dá)到28家；其次是苯磺酸阿格列汀片，有9家申報(bào)。

　　復(fù)方制劑由于制劑技術(shù)以及未來臨床難度的問題，較少?gòu)S家申報(bào)。但筆者仍然發(fā)現(xiàn)，山東羅欣、杭州百誠(chéng)、正大天晴以及宜昌長(zhǎng)江藥業(yè)均有申報(bào)DPP-4與二甲雙胍的復(fù)方制劑。這是一個(gè)良好的信號(hào)，表明現(xiàn)在有越來越多的國(guó)內(nèi)廠家敢于挑戰(zhàn)研發(fā)有難度的項(xiàng)目。

　　6類仿制仍然是我國(guó)藥企研發(fā)的重要方向。其中申報(bào)苯磺酸阿格列汀片的仿制廠家最多，有16家；申報(bào)利格列汀片、西格列汀片以及維格列汀片的廠家也分別有10家以上。

　　GLP-1受體激動(dòng)劑

　　各類申報(bào)多與艾塞那肽相關(guān)

　　GLP-1受體激動(dòng)劑被醫(yī)生認(rèn)為是目前非胰島素類最有效的糖尿病用藥，這類藥物可以長(zhǎng)期有效的降低糖化血紅蛋白，同時(shí)可以降低體重。然而注射使用是其普及的最大障礙，因此GLP-1受體激動(dòng)劑目前在糖尿病用藥中仍是三線用藥。

　　現(xiàn)在的研發(fā)方向基本都在開發(fā)GLP-1受體激動(dòng)劑的更加長(zhǎng)效或者更方便使用的劑型。已經(jīng)有一系列口服GLP-1受體激動(dòng)劑在研發(fā)早期階段，包括OG217SC（semaglutide；NovoNordisk）、ORMD-0901（exenatide；OramedPharmaceuticals）、TTP054（vTvTherapeutics）以及TTP273（vTvTherapeutics）。如果這些GLP-1受體激動(dòng)劑口服藥開發(fā)成功，且能有效控制成本，則這類藥物有可能成為二線用藥。

　　目前全球已經(jīng)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑達(dá)到5個(gè)。根據(jù)咸達(dá)V3.2數(shù)據(jù)分析，我國(guó)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑有2個(gè)產(chǎn)品：阿斯利康的艾塞那肽和諾和諾德利拉魯肽。而在國(guó)外已經(jīng)上市的利司那肽（Lixisenatide）、阿必魯肽（Albiglutide）以及度拉糖肽（Dulaglutide），在國(guó)內(nèi)只有原研申報(bào)進(jìn)口，暫時(shí)沒有仿制企業(yè)申報(bào)。國(guó)內(nèi)進(jìn)行GLP-1受體激動(dòng)劑新藥申報(bào)的情況如表3。

　　可以看到，國(guó)內(nèi)對(duì)于GLP-1受體激動(dòng)劑的研發(fā)主要集中在艾塞那肽給藥方式改良的模式下。全新結(jié)構(gòu)的申報(bào)有上海仁會(huì)生物的貝那魯肽注射液、江蘇豪森的聚乙二醇洛塞那肽注射液以及諾利糖肽注射液，希望這些產(chǎn)品能夠在臨床療效上比現(xiàn)有上市產(chǎn)品更具優(yōu)勢(shì)。

　　3.1類藥物申報(bào)仍集中于艾塞那肽。艾塞那肽雖然是GLP-1受體激動(dòng)劑中第一個(gè)被批準(zhǔn)的藥物，但半衰期短，給藥頻率高，一天兩次；免疫原性方面，因與人GLP-1只有53%同源性，所以免疫原性較強(qiáng)。而之后被批準(zhǔn)的利拉魯肽降糖效果優(yōu)于艾塞那肽，因此銷售更好。

　　不過，到目前為止只有深圳翰宇藥業(yè)以及杭州九源基因兩家公司申報(bào)艾塞那肽注射液的仿制申請(qǐng)，對(duì)于這個(gè)結(jié)果倒是有點(diǎn)出乎意料。

　　SGLT-2抑制劑

　　4個(gè)新藥申請(qǐng)，3.1類熱度高

　　SGLT-2是一個(gè)新型的糖尿病治療靶點(diǎn)。與傳統(tǒng)糖尿病治療藥物作用機(jī)理不同，SGLT-2抑制劑可從尿中排出體內(nèi)多余的葡萄糖，從而減少糖基化蛋白，改善肝臟和外周組織的胰島素敏感性、改善β細(xì)胞功能，同時(shí)進(jìn)一步改善肝臟胰島素抵抗，從而促使較高的肝糖輸出恢復(fù)正常。由于這一作用機(jī)理，SGLT-2抑制劑可聯(lián)合其他治療方式，還能減輕糖尿病人的體重。

　　阿斯利康的達(dá)格列凈是第一個(gè)上市的SGLT-2抑制劑，該產(chǎn)品于2013年一季度在歐洲上市。田邊三菱與強(qiáng)生聯(lián)合開發(fā)的坎格列凈于2013年第二季度在美國(guó)上市。后來上市的還有：勃林格殷格翰與禮來聯(lián)合開發(fā)的依帕列凈，該產(chǎn)品還可與利拉利汀聯(lián)合用藥。目前研發(fā)晚期的項(xiàng)目集中在SGLT-2的聯(lián)合用藥上。（見表4）

　　在國(guó)內(nèi)，目前還沒有一個(gè)SGLT-2抑制劑上市。不過，阿斯利康的達(dá)格列凈和勃林格殷格翰的恩格列凈都已申報(bào)進(jìn)口臨床申請(qǐng)。根據(jù)咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2，坎格列凈也申報(bào)了進(jìn)口申請(qǐng)，但廠家未知。

　　有不少國(guó)內(nèi)藥企針對(duì)該靶點(diǎn)進(jìn)行全新化合物的開發(fā)（見表5），希望這些新化合物能在耐受性上有更好的表現(xiàn)。

　　3.1類申請(qǐng)熱度仍然很高。其中卡格列凈有23家申報(bào)，恩格列凈有16家申報(bào)，達(dá)格列凈有13家申報(bào)。在日本上市的依格列凈的仿制廠家較少，但各種鹽的依格列凈仍然有7家申報(bào)。

　　SGLT-2抑制劑的復(fù)方制劑申請(qǐng)有：山東羅欣的恩格列凈利格列汀片，哈爾濱珍寶制藥的復(fù)方卡格列凈鹽酸二甲雙胍片。這也是未來糖尿病用藥的主流研發(fā)趨勢(shì)。

　　胰島素及其類似物

　　二代、三代產(chǎn)品生物類似藥為主要開發(fā)目標(biāo)

　　胰島素是最有效的糖尿病治療藥物，無論是1型還是2型糖尿病，治療方案中的最后一道防線就是胰島素，因此胰島素有糖尿病治療“終極藥物”之稱，具有不可替代性。

　　胰島素經(jīng)歷了動(dòng)物胰島素、人胰島素、胰島素類似物以及超長(zhǎng)效胰島素4個(gè)發(fā)展階段。目前國(guó)外研究主要集中在超長(zhǎng)效胰島素的開發(fā)上，而國(guó)內(nèi)研發(fā)主要集中在二代與三代胰島素類似物的開發(fā)上。

　　我國(guó)胰島素市場(chǎng)目前仍然以原研產(chǎn)品為主，特別是胰島素類似物，以諾和諾德、賽諾菲和禮來等主導(dǎo)市場(chǎng)。而本土企業(yè)目前主要在人胰島素品類市場(chǎng)中分得一席之地，代表企業(yè)如聯(lián)邦制藥、通化東寶及甘李制藥等。

　　國(guó)內(nèi)目前涉及胰島素相關(guān)研發(fā)公司集中在：通化東寶、甘李藥業(yè)、珠海聯(lián)邦、海正藥業(yè)、正大天晴、宜昌長(zhǎng)江、江蘇萬邦以及合肥天麥這幾家。

　　由于生物藥以及生物類似藥的技術(shù)壁壘較高、工藝復(fù)雜、生產(chǎn)控制條件較為難把握，因此相比化藥開發(fā)，企業(yè)的數(shù)量少了很多。

　　現(xiàn)在國(guó)內(nèi)廠家研發(fā)申報(bào)的項(xiàng)目集中在人胰島素及其長(zhǎng)效制劑，三代胰島素基本是申報(bào)15類，已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。甘精、門冬、賴脯胰島素以及各種人胰島素的預(yù)混劑型都有申報(bào)，這對(duì)外企把持的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)具有一定的沖擊性。至于未來的市場(chǎng)格局，則需各企業(yè)在保證產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)上，對(duì)市場(chǎng)進(jìn)行深耕細(xì)作開發(fā)。