抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）是近年來興起的一類藥物。通過將小分子藥物共價連接在特定抗體上，人們可以將藥物靶向于目標區(qū)域，從而大大提高藥物在該區(qū)域的有效作用濃度，同時規(guī)避全身性給藥所可能帶來的副作用。當靶點為病菌時，ADC還具有其他的優(yōu)勢：ADC可以繞開細菌的某些抗藥性機制（比如通過質膜上的轉運體將抗生素分子排出），并有效殺滅因深藏在宿主細胞內部而難以被單獨的抗生素分子接觸到的細菌。

　　頭（linker），既能將藥物分子穩(wěn)定連接到抗體上，又能在特定情況下將藥物分子在目標區(qū)域完整地釋放出來，以行使其殺傷作用。在這一過程中，我們可能會遇到兩方面的問題：一是藥物或者接頭分子的疏水性可能會導致ADC聚集，從而極大影響其穩(wěn)定性；二是是否能有效將藥物分子和抗體連接起來。

　　目前，可自我降解的對氨基芐氧羰基（PABC）是一種常用的接頭，見于近一半的ADC中，通過與藥物分子上的伯胺和仲胺形成酰胺鍵或氨基甲酸酯鍵連接，作為連接藥物分子和抗體的橋梁。不過，對于僅有叔胺或雜環(huán)氮原子的藥物分子，便很難再用酰胺鍵連接到抗體上。為此，在某些情況下，人們可以將叔胺上的一個甲基去除，使其成為仲胺，或者通過全合成以達到這一目的。然而，上述手段并非總是可行：在叔胺上去除一個甲基可能導致藥效急劇下降；全合成有時難以實現(xiàn)或者過程繁冗。因此，現(xiàn)有的ADC技術對于廣泛存在的僅具有叔胺或雜環(huán)氮的藥物分子來說可謂“無能為力”，從而限制了對這些藥物分子的充分利用。

　　最近，來自基因泰克和藥明康德的科學家們設計一套全新的含有對氨基苯基季銨鹽（PABQ）組分的接頭，能夠有效地通過藥物分子的叔胺或雜環(huán)氮將其連接與抗體上，且能及時被釋放以發(fā)揮藥效，同時由于銨鹽本身攜帶的電荷克服了疏水性的問題。這一成果發(fā)表于最近的Nature子刊《NatureChemistry》上。這套PABQ接頭可通過蛋白酶水解或者二硫鍵還原斷裂從而將藥物分子釋放出來，以適應涉及不同的載體或者細胞環(huán)境的情形。

　　在采取蛋白酶水解釋放藥物分子的情形下，研究者們選擇了一個已商業(yè)化的接頭分子作為起始物，后者帶有一個馬來酰亞胺基團，可與抗體分子上的巰基反應而與抗體連接起來；其中含有的ValCit二肽則可在目標細胞中被蛋白酶降解，從而將藥物分子釋放出來。起始物分子中的卞羥基在與氯化亞砜反應后成為了理想的離去基團，通過與藥物分子中的叔胺或雜環(huán)氮發(fā)生SN2反應與其形成共價連接。這種合成方法不僅無需保護基團，因此簡化了步驟，而且與氯化亞砜反應生成的中間體便于分離純化，以方便下一步與藥物分子的反應。如此生成的ADC在目標細胞中可被溶酶體降解，從而將藥物完整地釋放出來。

　　在采用二硫鍵斷裂釋放藥物分子的情形下。接頭分子中的吡啶巰基被同樣含有巰基的抗體分子置換，形成了一個通過二硫鍵組裝起來的ADC分子。而當這種ADC進入細胞中后，可與廣泛存在細胞內還原劑谷胱甘肽反應，將二硫鍵打斷，從而接連引發(fā)環(huán)化反應和1，6-消除反應，最終將藥物分子釋放出來。

　　研究者發(fā)現(xiàn)，采用上述方法制備的ADC在應對小鼠體內的人源淋巴瘤和細胞內耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）中，均表現(xiàn)出了明顯的殺傷效果，從而充分發(fā)揮了之前難以被ADC技術應用的藥物分子的潛力。

　　這一套由基因泰克的科學家ThomasH.Pillow博士所領導團隊發(fā)明的新型接頭技術極大地拓展了ADC的應用范圍，為癌癥、細菌或病毒感染等疾病的靶向治療提供了寶貴的新思路。