默沙東BACE抑制劑挺進3期，擬驗證淀粉樣蛋白假說

2016-11-04 來源：藥明康德標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：科學(xué)家們正努力在臨床研究中驗證這一假設(shè)。歷史上有諸如案例，旨在發(fā)展具有允許口腔吸收的選擇性BACE1抑制劑，并且允許其跨越腦血屏障到大腦中的起作用。

　　今天，默沙東公司宣布，有關(guān)臨床新藥verubecestat的1期研究成果發(fā)表在了最新一期的《Science》子刊《ScienceTranslationalMedicine》上。Verubecestat是由默沙東科學(xué)家發(fā)現(xiàn)和開發(fā)研究的酶β位點淀粉樣蛋白前體蛋白切割酶1（BACE1）抑制劑，用于阿爾茨海默?。ˋD）的潛在治療。目前，默沙東正在兩個關(guān)鍵的3期臨床試驗（EPOCH和APECS）中評價verubecestat的功效和安全性，分別用于治療輕度至中度AD和前驅(qū)癥狀性AD。

　　BACE1是一重要蛋白酶，調(diào)控在腦中產(chǎn)生的毒性Aβ肽。研究人員認(rèn)為，持續(xù)并選擇性抑制BACE1可導(dǎo)致毒性Aβ肽的產(chǎn)生顯著降低，有望成為高效治療性手段之一。

　　科學(xué)家們正努力在臨床研究中驗證這一假設(shè)。歷史上有諸如案例，旨在發(fā)展具有允許口腔吸收的選擇性BACE1抑制劑，并且允許其跨越腦血屏障到大腦中的起作用。多方多年研究努力證明，這一理論途徑在技術(shù)得以實現(xiàn)是頗具挑戰(zhàn)性的。

　　多年來，默沙東科學(xué)家對BACE1蛋白結(jié)構(gòu)和功能進行詳細分析，以此為基礎(chǔ)設(shè)計一系列藥物樣品化合物，而且在體外和臨床前動物模型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中驗證了它們具有抑制蛋白質(zhì)的能力。該過程誕生了一先導(dǎo)化合物verubecestat。總體來說，veribecestat在嚙齒動物和非人靈長類動物的CNS中顯著有效降低Aβ水平，效果長達6至9個月之久。于是，verubecestat一系列的臨床前安全性和耐受性良好數(shù)據(jù)，強有力支持將它挺進適用于長期治療的人類臨床測試。

　　默沙東在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多劑量1期研究中評估了輕度至中度阿爾茨海默病患者（n=32）中接受verubecestat治療的安全性和耐受性，以及藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征?；颊弑浑S機分為接受三種劑量（12毫克、40毫克和60毫克）的verubecestat或安慰劑，每天一次，口服7天。隨后，通過腰導(dǎo)管在36小時內(nèi)收集腦脊液（CSF）樣品，并分析淀粉樣蛋白β40（Aβ40）、淀粉樣蛋白β42（Aβ42）和可溶性淀粉樣蛋白前體蛋白β（sAPPβ）的水平，這三個指標(biāo)是該研究中作為BACE1活性的生物標(biāo)志物。在這項研究中，12、40和60毫克劑量的verubecestat具有劑量遞增的依賴性療效，并持續(xù)降低CSF中的基線Aβ40水平達57％、79％和84％。Verubecestat在健康志愿者和患有AD的個體中一般是良好耐受的，未觀察到劑量依賴性不良事件發(fā)生率的增加。

　　接下來的EPOCH是一項2/3期的隨機、安慰劑對照、平行組，雙盲研究，評估每日一次、兩個口服劑量的verubecestat（12毫克和40毫克）相對安慰劑的療效和安全性，他們目前使用了針對AD的標(biāo)準(zhǔn)護理治療。APECS是一項隨機、安慰劑對照、平行組、雙盲3期臨床試驗，用于評估verubecestat對前驅(qū)癥狀性AD患者的有效性和安全性。該研究旨在招募1500名參與者。患者將被隨機分配接受安慰劑，或12毫克、40毫克的verubecestat，每日一次。

　　默沙東研究實驗室負(fù)責(zé)臨床開發(fā)神經(jīng)科學(xué)的副總裁MichaelEgan博士說道：“開發(fā)治療阿爾茨海默病的潛在疾病治療藥物長期以來一直是生物醫(yī)學(xué)研究的重點。我們相信這項研究有可能提供關(guān)于淀粉樣蛋白假說的重要證據(jù)，淀粉樣蛋白假說是導(dǎo)致阿爾茨海默氏病的主要科學(xué)理論之一，我們期待看到我們正在進行的3期臨床試驗的數(shù)據(jù)。”

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