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藥物開發(fā)失敗的概率:生物標(biāo)記物指導(dǎo)的試驗設(shè)計

2016-08-12 來源:健客網(wǎng)社區(qū)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:藥效動力學(xué)的Biomarker可以準(zhǔn)確告訴我們候選分子是否有效的結(jié)合了靶標(biāo),預(yù)測性的Biomarker可以精準(zhǔn)選擇病人;這樣藥物開發(fā)的成功率會有明顯提高。

  本期NatureReviewsDrugDiscovery發(fā)表了來自Genentech,Inc.公司MichaelJ.Townsend和JosephR.Arron的評論文章。文章講到藥物的候選分子可能因為各種各樣的原因?qū)е屡R床開發(fā)的失敗,但是生物標(biāo)記物指導(dǎo)的臨床試驗?zāi)軌蚪档褪〉娘L(fēng)險。不論臨床試驗是否成功,生物標(biāo)記物的指導(dǎo)能夠讓我們可以更好的理解和解釋臨床試驗的結(jié)果。作者也引用了最近關(guān)注比較多的一篇總結(jié)新藥研發(fā)成功率的文章,顯示生物標(biāo)記物指導(dǎo)藥物開發(fā)成功率是沒有生物標(biāo)記物的三倍。

  作者首先描述了藥物失敗的四個原因,即錯誤的靶點,錯誤的分子,錯誤的結(jié)論,錯誤的病人(wrongtarget,wrongmolecule,wrongtoucomesandwrongpatients)。對于錯誤的靶點很容易理解,有些靶點與疾病的關(guān)系并不明確,盲目的開發(fā)很容易導(dǎo)致失敗。大家熟知的AD藥物開發(fā),市場非常大,但是這些年有大量的研發(fā)項目均以失敗告終。對于靶點到底是Abeta還是Tau蛋白還是其他機制,這在學(xué)術(shù)上還存在爭論。錯誤的分子主要是指成藥性的問題,一個分子要成為藥物,實際上是藥理作用和成藥性的平衡,也是物理化學(xué)性質(zhì)和生物化學(xué)性質(zhì)的平衡。藥物要達到實際的效果,需要穿過一層層的生物屏障(胃腸道吸收,血液蛋白結(jié)合以及腎臟的首過代謝等)達到靶標(biāo)部位;當(dāng)然脫靶效應(yīng)導(dǎo)致的毒性也是非常關(guān)鍵的。錯誤的結(jié)論是指臨床指標(biāo)的不合理設(shè)定導(dǎo)致失敗的風(fēng)險,例如哮喘臨床試驗常常以呼吸量測定法作為臨床指標(biāo),系統(tǒng)性紅斑狼瘡以主觀和客觀的綜合結(jié)果作為臨床指標(biāo)。當(dāng)然這些指標(biāo)肯定與病人疾病相關(guān),但是不同病人的表現(xiàn)可能不一樣;分子機制與臨床表現(xiàn)之間的發(fā)病機制也是不清晰的。另外,事件驅(qū)動的臨床指標(biāo)很難開展對照試驗,你是不可能讓一個哮喘發(fā)作的病人做安慰劑的對照試驗的。錯誤的病人是指臨床表現(xiàn)相同的病人發(fā)病的分子機制可能不一樣,比如肺癌可能是EGRF突變,也可能是KRAS或者ALK突變;因此找到對應(yīng)發(fā)病分子機制的病人對于臨床成功至關(guān)重要。

  接下來作者描述了生物標(biāo)記物的分類,可以分為預(yù)測下的生物標(biāo)記物、藥效動力學(xué)生物標(biāo)記物、預(yù)后的生物標(biāo)記物以及代理性生物標(biāo)記物(predictive,pharmacodynamic,prognosticandsurrogatebiomarkers)。預(yù)測性標(biāo)記物可以用于提前鑒定對治療有效的病人,進而找到準(zhǔn)確的臨床試驗的人群。藥效動力學(xué)生物標(biāo)記物結(jié)合藥代動力學(xué)可以確證靶標(biāo)與疾病的關(guān)系,同時可以指導(dǎo)劑量的選擇。預(yù)后的生物標(biāo)記物與疾病關(guān)聯(lián)性很強,但是可能距離靶標(biāo)通路有一定的距離。預(yù)后的標(biāo)記物可以監(jiān)測預(yù)后,也可以反過來選擇參與臨床試驗的病人。代理性生物標(biāo)記物可以作為暫時性的或者早期概念驗證(proofofconcept),也可以反應(yīng)給藥之后的藥效動力學(xué)變化。

  最后總結(jié)了這些標(biāo)志物的臨床應(yīng)用。藥效動力學(xué)的Biomarker可以準(zhǔn)確告訴我們候選分子是否有效的結(jié)合了靶標(biāo),預(yù)測性的Biomarker可以精準(zhǔn)選擇病人;這樣藥物開發(fā)的成功率會有明顯提高。特別是對一些復(fù)雜的疾病,可能多種信號通路都與疾病發(fā)生相關(guān),但是不能確定哪些或者哪個是主要的,通過評估藥物作用后藥效Biomarker的情況可以幫組我們分清主次,甚至發(fā)現(xiàn)一些新的關(guān)鍵性的靶標(biāo)通路。對于與毒性或者副作用相關(guān)的Biomarker,他們的合理應(yīng)用也有助于篩選能夠通過臨床試驗的藥物分子。

  最后作者提示Biomarker可以減低但是不能消除藥物開發(fā)的失敗。在Biomarker的指導(dǎo)下,不論試驗成功或者失敗,我們將獲得更多有用的信息(比如為什么失敗,失敗在哪里,怎么改進等)。總的來說,合理的使用Biomarker對于藥物開發(fā)非常關(guān)鍵。

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