檢查點(diǎn)抑制劑的成功是癌癥治療領(lǐng)域一項(xiàng)重大的進(jìn)步，因?yàn)樗c化療或靶向療法截然不同。PD-1和CTLA-4抗體是癌癥免疫療法中的重要成員，為晚期黑色素瘤患者帶來了前所未有的希望，并且在其它癌癥類型中也顯示出了巨大的潛力。

　　然而，這種療法也導(dǎo)致了一些獨(dú)特的、通常與免疫相關(guān)的不良反應(yīng)（adverseeventsthataremostlyimmune-related，irAEs）?；颊呙庖呦到y(tǒng)的激活有時(shí)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的、甚至致命的毒副作用。早期識(shí)別和管理這些irAEs對(duì)臨床醫(yī)生至關(guān)重要，這將有助于更加成功、安全的使用這些新型免疫療法藥物。

　　今年5月，作者們概括了靶向PD-1和CTLA-4的檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)，旨在為癌癥免疫療法更好的應(yīng)用提供一些通用準(zhǔn)則。

　　CTLA-4及PD-1抗體

　　在過去的十年里，科學(xué)家們開發(fā)了2個(gè)靶向CTLA-4的全人源化單克隆抗體，分別為ipilimumab和tremelimumab，最初主要是在晚期黑色素瘤患者中進(jìn)行測試。初步調(diào)查中，這兩個(gè)抗體的響應(yīng)率是相似的，但在兩個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，只有ipilimumab治療帶來了重要的生存益處。

　　Ipilimumab分別在2011年3月、7月獲得了FDA和EMEA的批準(zhǔn)，作為單一用藥，治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。文章表示，ipilimumab和tremelimumab正被積極開發(fā)用于治療其它類型的癌癥，如非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌和間皮瘤。

　　值得注意的是，今年2月29日，tremelimumab目前的開發(fā)商阿斯利康宣布，該藥作為二線或三線療法治療不可切除的惡性間皮瘤的IIb期臨床試驗(yàn)沒能達(dá)到總生存期的主要終點(diǎn)（primaryendpointofoverallsurvival）。盡管這一試驗(yàn)宣告失敗，但公司認(rèn)為tremelimumab依然是Immuno-Oncology產(chǎn)品線聯(lián)合治療策略中的關(guān)鍵組成部分。

　　另一種已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化的免疫檢查點(diǎn)是PD-1。目前，有兩個(gè)PD-1抗體獲批，分別為Nivolumab和Pembrolizumab。前者已“拿下”4個(gè)適應(yīng)癥，包括黑色素瘤、肺癌、腎癌以及經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，后者獲批的適應(yīng)癥包括黑色素瘤和肺癌。

　　調(diào)節(jié)機(jī)制

　　CTLA-4和PD-1受體的作用都是調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性，但是機(jī)制不同。因此，對(duì)應(yīng)的抗體調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫響應(yīng)的程度也不同。

　　CTLA-4是在T細(xì)胞上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)受體。它的激活主要會(huì)抑制淋巴組織中T細(xì)胞活化早期階段的免疫響應(yīng)。此外，CTLA-4還在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（TREG）中表達(dá)。這是一種在腫瘤微環(huán)境中抑制免疫響應(yīng)的T細(xì)胞。因此，阻斷CTLA-4會(huì)導(dǎo)致廣泛的、非特異性的免疫響應(yīng)激活。這種對(duì)免疫系統(tǒng)廣泛的激活作用解釋了CTLA-4抗體為何會(huì)引發(fā)多種不良反應(yīng)。

　　與CTLA-4不同，PD-1主要在周圍組織（peripheraltissues）和腫瘤微環(huán)境中與它的配體相互作用。PD-1有兩個(gè)配體：PD-L1和PD-L2。PD-1抑制劑在腫瘤微環(huán)境和組織中靶向T細(xì)胞更具特異性。因此，相比阻斷CTLA-4，PD-1抗體帶來的不良反應(yīng)更有限。

　　不良反應(yīng)

　　通過對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床試驗(yàn)的研究，作者們發(fā)現(xiàn)，它們可能會(huì)在任何組織、器官或系統(tǒng)中導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)。PD-1和CTLA-4抑制劑的副作用通常發(fā)生在皮膚、胃腸道、肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)，包括瘙癢、皮疹、惡心、腹瀉和甲狀腺疾病。

　　這一綜述詳細(xì)匯總了CTLA-4抗體的毒性反應(yīng)，重點(diǎn)介紹了小腸結(jié)腸炎和/或腹瀉、皮膚和內(nèi)分泌相關(guān)反應(yīng)。

　　如何管理

　　與其它抗癌藥不同的是，檢查點(diǎn)抑制劑靶向的是免疫系統(tǒng)，而不是腫瘤。文章表示，這些由免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療帶來的irAEs通常可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行管理，且教育和溝通是成功管理患者的關(guān)鍵因素。

　　腫瘤專家們需要對(duì)這些毒性作用背后的潛在機(jī)制有很好的了解。此外，借助一些其它領(lǐng)域的專家（如胃腸病學(xué)家、肝臟病學(xué)家、內(nèi)分泌學(xué)家、神經(jīng)學(xué)家或皮膚科醫(yī)生）來管理這些特殊的副作用也是可以考慮的。當(dāng)然，病人教育也是必不可少的。

　　據(jù)悉，F(xiàn)DARiskEvaluationandMitigationStrategy已經(jīng)提出了ipilimumab引發(fā)的irAEs的管理指導(dǎo)方針。作者們認(rèn)為，pembrolizumab、nivolumab以及聯(lián)合治療的副作用的管理也需要相似的指導(dǎo)方針。

　　一般來說，不干擾日常生活能力的1-2級(jí)不良反應(yīng)是進(jìn)行對(duì)癥管理，通常不需要降低劑量或停止治療（圖4）。文章重點(diǎn)介紹了皮膚疾病、胃腸道功能紊亂以及內(nèi)分泌失調(diào)的管理策略。

　　檢查點(diǎn)抑制劑的使用帶來的不良反應(yīng)與它們的抗腫瘤機(jī)制有關(guān)。醫(yī)生應(yīng)該認(rèn)識(shí)到這一類革命性藥物的安全性概況。目前，還有很多問題需要進(jìn)一步探索，比如，如何實(shí)現(xiàn)對(duì)這些不良反應(yīng)的最佳管理。未來的研究應(yīng)該聚焦如何通過鑒定生物標(biāo)志物（用于預(yù)測治療響應(yīng)或者嚴(yán)重的自體免疫毒性風(fēng)險(xiǎn)）優(yōu)化這些新藥的使用。