工程細(xì)菌集體“自殺”，竟為抗癌

2016-07-29 來源：健客網(wǎng)社區(qū) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院（SwissFederalInstituteofTechnology）的生物工程學(xué)家MartinFussenegger高度評價(jià)了這篇文章，他認(rèn)為這一抗癌策略——用生活節(jié)律相同的細(xì)菌在周期性的數(shù)量暴漲時(shí)殺死癌細(xì)胞，非常新奇，非常有潛力。

　　早在1890年代，一位叫做WilliamB.Coley的外科醫(yī)生就曾給癌癥病人注射死鏈球菌，希望能夠刺激病人的免疫系統(tǒng)，攻擊癌細(xì)胞。盡管這一方法取得了一些成功，大部分醫(yī)生還是優(yōu)先考慮更可靠的放療和化療。不過，“用細(xì)菌抵抗癌癥”的想法存續(xù)至今。近些年，有研究者試圖改造細(xì)菌，使其識別腫瘤低氧、無免疫細(xì)胞的環(huán)境，并殺死癌細(xì)胞。

　　如今，加州大學(xué)圣地亞哥分校合成生物學(xué)家JeffHasty領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在這個(gè)領(lǐng)域做出了突破。他們設(shè)計(jì)了一種基因工程細(xì)菌，以固定的程序生長、死亡，周而復(fù)始，并可控地釋放出抗癌藥物，同時(shí)有效避免了不受控的細(xì)菌繁殖。該成果發(fā)表在近期的Nature上（Synchronizedcyclesofbacteriallysisforinvivodelivery.Nature,2016,DOI:10.1038/nature18930）。

　　瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院（SwissFederalInstituteofTechnology）的生物工程學(xué)家MartinFussenegger高度評價(jià)了這篇文章，他認(rèn)為這一抗癌策略——用生活節(jié)律相同的細(xì)菌在周期性的數(shù)量暴漲時(shí)殺死癌細(xì)胞，非常新奇，非常有潛力。

　　當(dāng)然，細(xì)菌抗癌療法要用于臨床，還必須確保細(xì)菌不會(huì)隨意生長繁殖。

　　Hasty的小組選擇的基因改造對象是沙門氏菌（Salmonella），細(xì)菌的“抗癌”循環(huán)分為兩步，第一步是讓細(xì)菌制造一種抗癌藥，第二步是讓細(xì)菌“自殺”，釋放出藥物。

　　其中第二步需要利用細(xì)菌的群體感應(yīng)（quorumsensing）。群體感應(yīng)是指細(xì)菌之間通過分泌、接收一些化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行“交流”和“協(xié)調(diào)”，使得整個(gè)菌群的行動(dòng)同步。在實(shí)驗(yàn)中，Hasty小組的工程細(xì)菌會(huì)分泌一種小分子，N-脂酰高絲氨酸內(nèi)酯（AHL），這是細(xì)菌間最常見的信號分子。當(dāng)細(xì)菌數(shù)量到達(dá)某一閾值，這些分子就會(huì)激活預(yù)設(shè)的群體感應(yīng)通路，觸發(fā)細(xì)菌溶解或破裂，釋放出抗癌藥。

　　在這場集體“自殺”中，約有10%的細(xì)菌能存活下來，繼續(xù)繁殖完成下一個(gè)循環(huán)。每一個(gè)循環(huán)，周期大約為4到5小時(shí)，這種循環(huán)可以持續(xù)15到18天，直到在巨大的選擇壓力下細(xì)菌掙脫這種循環(huán)的束縛。

　　研究者在移植肝癌的小鼠身上測試了三種工程細(xì)菌的效果，它們分別合成不同的抗癌藥物：一種可溶解癌細(xì)胞（haemolysin）、一種可激活抗癌免疫相應(yīng)、一種可觸發(fā)癌細(xì)胞的凋亡。12天后，小鼠的腫瘤大小縮小到對照組的四分之一。如果將工程細(xì)菌和化療藥5-氟尿嘧啶聯(lián)用，小鼠的存活時(shí)間比單獨(dú)使用化療藥或工程細(xì)菌要長50%。

　　約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院（JohnsHopkinsMedicine）的ShibinZhou認(rèn)為這種細(xì)菌循環(huán)策略是一項(xiàng)很棒的創(chuàng)新。與常規(guī)方法（讓基因工程菌持續(xù)分泌抗癌藥物）相比，他認(rèn)為這一策略有兩大優(yōu)勢：細(xì)菌菌群同時(shí)裂解釋放藥物，使得局部藥物濃度保持在一個(gè)較高的水平，有利于發(fā)揮抗癌效果；循環(huán)裂解使得細(xì)菌總量保持在一個(gè)受控的水平，能減少引起全身性炎癥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。他還猜測這種藥物控釋的策略有可能用于一些慢性病的治療，如高血壓和糖尿病等。

　　氘評：

　　工程細(xì)菌編輯技術(shù)不新鮮，菌群感應(yīng)也不新鮮，但將兩者結(jié)合起來，細(xì)菌便能不斷合成藥物，自動(dòng)控制數(shù)量，同時(shí)釋放藥物，就像是智能膠囊，非常巧妙。但是由于選擇壓力，工程細(xì)菌無法長期維持循環(huán)，總會(huì)突變出不遵守規(guī)則的“壞小子”，怎樣解決這一問題還需要更多研究。