腫瘤通常利用類似于在健康細胞表面上發(fā)現(xiàn)的那些蛋白的蛋白進行自我修飾，從而躲避免疫檢測。這種防護罩允許它們不被檢測地生長，因而經(jīng)常產(chǎn)生致命性的結(jié)果。根據(jù)美國腦瘤協(xié)會的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，腦瘤每年導(dǎo)致大約1.7萬例死亡病例，同時每年新增4600多名兒童腦瘤確診病例。

　　通過協(xié)調(diào)一系列蛋白信號，腫瘤細胞調(diào)節(jié)它們的防護罩。這些信號通常處于被稱作絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的中樞協(xié)調(diào)蛋白的控制之下。

　　在一項新的研究中，來自美國凱斯西儲大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員研究了一種被稱作周期蛋白依賴性激酶5（Cdk5）的關(guān)卡蛋白，它也是一種在神經(jīng)細胞和腫瘤細胞發(fā)展中起著至關(guān)重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。他們特地研究Cdk5在成神經(jīng)管細胞瘤（medulloblastoma）---一種常見的生長迅速的兒童腦瘤---發(fā)展中的作用。他們發(fā)現(xiàn)這種關(guān)卡蛋白允許某些腦瘤細胞（如成神經(jīng)管細胞瘤）躲避免疫系統(tǒng)檢測。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年7月22日那期Science期刊上，論文標題為“Cdk5disruptionattenuatestumorPD-L1expressionandpromotesantitumorimmunity”。論文通信作者為凱斯西儲大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科學(xué)、病理學(xué)與生物醫(yī)學(xué)工程副教授AlexHuang博士和兒科學(xué)助理教授AgnesPetrosiute博士。

　　Huang博士解釋道，研究人員之所以研究Cdk5，是因為“它大量地表達，而且較高水平的Cdk5與黑色素癌、腦癌、乳腺癌和肺癌患者更差的臨床預(yù)后相關(guān)聯(lián)。”

　　當(dāng)研究人員阻斷腫瘤細胞內(nèi)部的Cdk5并將它們注射回小鼠體內(nèi)后，一半以上的小鼠存活下來。而在接受仍然含有Cdk5的腫瘤細胞注射的小鼠當(dāng)中，它們幾乎全部都死亡了。這提示著Cdk5在調(diào)節(jié)小鼠免疫系統(tǒng)對腫瘤作出的反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。通過系統(tǒng)性地剔除這些小鼠體內(nèi)的一部分白細胞，研究人員能夠鑒定出CD4+T細胞是負責(zé)清除缺乏Cdk5的腫瘤細胞和讓小鼠遠離腫瘤的主要免疫細胞。

　　表面上含有CD4分子的人T細胞（即人CD4+T細胞）部分上通過免疫信號分子干擾素-γ（IFN-γ）進行通信。很多腫瘤細胞通過在它們自己的表面上表達一種被稱作程序性細胞死亡配體1（PD-L1）的分子破壞這種通信機制。這種PD-L1蛋白也在免疫細胞表面上發(fā)現(xiàn)到，在正常情形下協(xié)助“下調(diào)”免疫系統(tǒng)活性以便避免免疫反應(yīng)完成結(jié)束后產(chǎn)生附加傷害。表面上表達PD-L1的腫瘤細胞能夠類似地讓它們的微環(huán)境中的T細胞失活，從而逃避免疫系統(tǒng)檢測。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞表面上的PD-L1表達與Cdk5表達相關(guān)聯(lián)。他們測試了幾種缺乏Cdk5的腫瘤細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們不能夠在它們自己的表面上強勁地產(chǎn)生PD-L1以作為對免疫信號分子作出的反應(yīng)。在缺乏Cdk5或PD-L1時，這些腫瘤細胞更容易被免疫系統(tǒng)檢測到。他們通過直接破壞腫瘤細胞中的PD-L1基因來證實這一點。在大多數(shù)小鼠中，缺乏PD-L1的腫瘤細胞不能夠發(fā)展為致命性的腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)清晰地證實Cdk5在調(diào)節(jié)腫瘤產(chǎn)生PD-L1的能力中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用。

　　Huang說，“我們發(fā)現(xiàn)作為一種經(jīng)常大量表達的蛋白，Cdk5控制著腫瘤細胞如何產(chǎn)生一種重要的關(guān)卡分子PD-L1。我們的發(fā)現(xiàn)為為靶向Cdk5和相關(guān)信號通路的分子療法作為當(dāng)前的經(jīng)常具有嚴重副作用的療法的一種替代選擇打開大門。”

　　Cdk5在促進PD-L1表達中所起的關(guān)鍵性作用似乎是高度特異性的。針對免疫信號分子做出反應(yīng)的其他蛋白并不受腫瘤細胞中的Cdk5缺乏的影響。

　　除了觸發(fā)Cdk5在腫瘤細胞表面上表達（和最終促發(fā)PD-L1表達）之外，免疫信號分子具有很多功能。研究人員利用幾種技術(shù)梳理出將免疫信號分子與這些腫瘤蛋白連接在一起的信號通路。他們鑒定出22種蛋白不同程度地受到腫瘤細胞中Cdk5缺乏的影響，其中蛋白IRF2BP2受到的影響最大。這些蛋白可能潛在地作為未來的抗腫瘤藥物的治療靶標。

　　將近三分之一的腫瘤能夠通過阻斷PD-L1來加以治療。這項研究證實阻斷Cdk5也可能能夠阻斷腫瘤表面上的PD-L1和招募CD4+T細胞來讓腫瘤萎縮。研究人員在成神經(jīng)管細胞瘤中描述了這種信號通路，而且初步的結(jié)果提示著它可能也應(yīng)用于其他的癌癥類型中。

　　根據(jù)美國腦瘤協(xié)會的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，成神經(jīng)管細胞瘤大約占所有兒童腦瘤的五分之一。絕大多數(shù)的成神經(jīng)管細胞瘤確診病例發(fā)生于10年以下的兒童體內(nèi)，而且外科手術(shù)摘除是它的主要治療手段。