在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)、荷蘭、西班牙和瑞士的研究人員揭示出一種完全不曾意料到的乳腺癌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制，該機(jī)制不再需要發(fā)生BRCA1或BRCA2基因突變的乳腺癌細(xì)胞重新建立DNA損傷修復(fù)過(guò)程。

　　在正常的細(xì)胞中，蛋白BRCA1和BRCA2起著DNA損傷感應(yīng)器、檢測(cè)器和響應(yīng)器的作用。它們執(zhí)行復(fù)雜的功能，促進(jìn)受損DNA修復(fù)。遺傳某些BRCA1或BRCA2基因突變的個(gè)人存在缺陷性的DNA修復(fù)和有增加的風(fēng)險(xiǎn)患上乳腺癌、卵巢癌和其他癌癥。特別地，BRCA1和BRCA2突變導(dǎo)致20%～25%的遺傳性乳腺癌，占全部乳腺癌的5%～10%。在發(fā)生BRCA1或BRCA2突變的細(xì)胞中，修復(fù)DNA斷裂的能力下降使得細(xì)胞對(duì)DNA損傷藥物比較敏感。然而，乳腺癌最終對(duì)這些藥物產(chǎn)生耐藥性。一種記載的乳腺癌產(chǎn)生化療藥物耐藥性的機(jī)制是通過(guò)精確地恢復(fù)DNA修復(fù)途徑，從而修復(fù)化療藥物導(dǎo)致的DNA斷裂。

　　Nussenzweig實(shí)驗(yàn)室在過(guò)去十年一直在努力理解在正常狀態(tài)和病變狀態(tài)下調(diào)節(jié)DNA修復(fù)的細(xì)胞機(jī)制。Nussenzweig說(shuō)，“正是腫瘤細(xì)胞進(jìn)化出不再需要DNA準(zhǔn)確修復(fù)的復(fù)雜機(jī)制才成為我們開(kāi)展研究的基礎(chǔ)。更加深入了解促進(jìn)發(fā)生BRCA1或BRCA2基因突變的細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性機(jī)制將導(dǎo)致開(kāi)發(fā)出靶向腫瘤特異性弱點(diǎn)的新療法。”

　　在這項(xiàng)新的研究中，Nussenzweig和同事們將DNA復(fù)制叉的保護(hù)和穩(wěn)定化作為發(fā)生BRCA1/2突變的乳腺癌和卵巢癌產(chǎn)生耐藥性的一種主要促進(jìn)機(jī)制。DNA復(fù)制是一種細(xì)胞過(guò)程：將單個(gè)DNA分子產(chǎn)生兩個(gè)無(wú)法區(qū)分的拷貝。這種DAN拷貝過(guò)程是細(xì)胞分裂中的一個(gè)必不可少的步驟，而且是被稱(chēng)作復(fù)制叉的位置上發(fā)生的。

　　當(dāng)復(fù)制叉沿著DNA分子移動(dòng)時(shí)，它的移動(dòng)能夠被存在的大量不同的DNA結(jié)構(gòu)和蛋白---一起被泛稱(chēng)為復(fù)制叉障礙物（replicationforkbarrier）---所破壞掉。破壞復(fù)制叉遷移會(huì)導(dǎo)致它停止移動(dòng)。一旦復(fù)制叉停止移動(dòng)，BRCA1和BRCA2蛋白就被召喚出來(lái)保護(hù)新合成出的DNA鏈。如果這兩種蛋白不存在的話，這種復(fù)制叉就去穩(wěn)定化，而且新合成的DNA鏈也被降解，從而增加基因組的不穩(wěn)定性和增加對(duì)DNA損傷藥物的敏感性。

　　研究人員能夠鑒定出PTIP、CHD4和PARP1等其他蛋白通過(guò)招募降解新合成DNA的酶積極地促進(jìn)復(fù)制叉去穩(wěn)定化。這些蛋白的缺乏將會(huì)保護(hù)復(fù)制叉處的DNA免受降解并且顯著地逆轉(zhuǎn)發(fā)生BRCA1基因突變的細(xì)胞和發(fā)生BRCA2基因突變的細(xì)胞的藥物敏感性，使得它們產(chǎn)生化療藥物耐藥性。鑒于破壞多種蛋白的活性導(dǎo)致相同的復(fù)制叉終點(diǎn)保護(hù)，這項(xiàng)研究也突出強(qiáng)調(diào)了腫瘤細(xì)胞躲避化療藥物介入和獲得耐藥性的復(fù)雜性。這些結(jié)果在臨床條件下是特別有意義的，這是因?yàn)檫@些蛋白的表達(dá)似乎是患有發(fā)生BRCA1和BRCA2基因突變的癌癥的病人將如何對(duì)利用DNA損傷試劑進(jìn)行化療作出反應(yīng)的一種標(biāo)志物。

　　總之，這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了復(fù)制叉障礙物在BRCA1/2發(fā)生突變的情形下對(duì)基因組不穩(wěn)定性和藥物敏感性的重要性。這些結(jié)果也提示著細(xì)胞中的這些蛋白水平可能被用來(lái)作為發(fā)生BRCA1/2突變的癌癥的一種預(yù)后因子。

　　Nussenzweig作出結(jié)論，這項(xiàng)研究挑戰(zhàn)了這個(gè)領(lǐng)域的當(dāng)前觀念：發(fā)生BRCA1/2突變的細(xì)胞能夠產(chǎn)生化療藥物耐藥性的唯一方式就是恢復(fù)因BRCA1/2基因發(fā)生突變而遭受損傷的DNA修復(fù)途徑。