抗腫瘤免疫療法當(dāng)下最大的贏家無(wú)疑是免疫哨卡抑制劑，其中最耀眼的產(chǎn)品當(dāng)屬施貴寶的Opdivo和默沙東的Keytruda。雖然Keytruda通過(guò)一個(gè)超大型一期臨床試驗(yàn)得以成功“彎道超車(chē)”，提前3個(gè)月在美國(guó)上市，成為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)PD-1抑制劑。但施貴寶穩(wěn)扎穩(wěn)打，在美國(guó)市場(chǎng)起步落后的情況下，2015年依然以21億美元的銷(xiāo)售額遙遙領(lǐng)先Keytruda（21億美元相比5.66億美元），而且今年第一季度還有進(jìn)一步“擴(kuò)大戰(zhàn)果”的趨勢(shì)（7.04億美元相比2.49億美元）。大多數(shù)分析師預(yù)計(jì)Opdivo在今后數(shù)年里將持續(xù)保持類(lèi)似的優(yōu)勢(shì)，5年后將成為超過(guò)100億美元年銷(xiāo)售額的超重磅產(chǎn)品（如下圖紅線(xiàn)所示）。

　　但是默沙東舊技重演，Keytruda作為一線(xiàn)藥物在一個(gè)非小細(xì)胞肺癌的一個(gè)注冊(cè)試驗(yàn)中（Keynote-024）和標(biāo)準(zhǔn)療法相比顯著延長(zhǎng)PD-L1高表達(dá)（>50%）患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，試驗(yàn)并因此被提前終止。而施貴寶Opdivo的一個(gè)類(lèi)似三期臨床（但包括PD-L1低表達(dá)患者）要到今年11月份才能揭盲，也就是說(shuō)Keytruda在最大的肺癌市場(chǎng)再次得以彎道超車(chē)，可能會(huì)比Opdivo提前近6個(gè)月的時(shí)間上市。但是Opdivo的Checkmate-026包括PD-L1低表達(dá)患者，一旦證明對(duì)這部分患者有效適用人群將大幅度提高。所以O(shè)pdivo一方面滯后Keytruda上市，另一方面又有可能帶來(lái)更多患者，是否能在肺癌市場(chǎng)守住其領(lǐng)先地位實(shí)屬難料。美中藥源讀者群的一些網(wǎng)友甚至為此設(shè)下“一瓶紅酒的賭局”。下面筆者談一下自己的看法。

　　影響藥品市場(chǎng)吸收的因素很多，因此預(yù)測(cè)有時(shí)會(huì)有很大的誤差。CitiResearch曾做過(guò)一個(gè)調(diào)查，指出超過(guò)三分之二的上市新藥沒(méi)有達(dá)到分析師的預(yù)期銷(xiāo)售，其中預(yù)計(jì)失誤最常見(jiàn)的例子有1996年Warner-Lambert/輝瑞的立普妥。作為第五個(gè)他汀降脂藥其預(yù)測(cè)銷(xiāo)售峰值的平均數(shù)只有5億美元，結(jié)果在2006年的銷(xiāo)售額高達(dá)130億美元。一個(gè)相反的例子則是葛蘭素1999年上市的Agenerase預(yù)計(jì)在2002年達(dá)到15億美元的銷(xiāo)售，結(jié)果同一年銷(xiāo)售額只有7千萬(wàn)美元。下面筆者從產(chǎn)品特征、預(yù)期上市時(shí)間、適應(yīng)人群數(shù)、用戶(hù)接受度、以及商業(yè)推廣力度等幾個(gè)方面來(lái)看一下OpdivoPKKeytruda在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域孰勝孰負(fù)。

　　首先從產(chǎn)品性質(zhì)方面看，不得不說(shuō)Opdivo和Keytruda都是無(wú)可爭(zhēng)議的突破性產(chǎn)品。尤其是Keytruda在晚期/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤領(lǐng)域因?yàn)榧卓ㄌ乜偨y(tǒng)使用該藥痊愈而更名聲大噪，“昵稱(chēng)卡特總統(tǒng)用過(guò)的藥”。作為一個(gè)非循證醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)，Treato網(wǎng)站還做過(guò)一個(gè)網(wǎng)上調(diào)查，由使用者點(diǎn)評(píng)這二者的區(qū)分。

　　所以無(wú)論是根據(jù)Opdivo和Keytruda的驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，還是參考上表網(wǎng)友的非循證醫(yī)學(xué)反饋，這兩個(gè)抗PD-1抗體總體的療效和安全性指標(biāo)都沒(méi)有明顯的區(qū)分。

　　其次上市時(shí)間：Keytruda作為非小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)用藥幾乎鐵板釘釘上市時(shí)間早于Opdivo（大約半年）。比如Keynote-024二周前已經(jīng)因療效顯著被提前終止，而Opdivo作為一線(xiàn)用藥的非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)Checkmate-026要到今年11月才能結(jié)束（見(jiàn)下表）。Opdivo作為二線(xiàn)用藥和Keytruda獲批的時(shí)間幾乎相同，但標(biāo)簽沒(méi)有PD-L1人群的限制，后者只占大約25%。除了人數(shù)的優(yōu)勢(shì)之外這在實(shí)際使用中也是個(gè)巨大優(yōu)勢(shì)，因?yàn)獒t(yī)生和患者不愿花時(shí)間和額外費(fèi)用去檢測(cè)PD-L1水平，直接導(dǎo)致Opdivo的銷(xiāo)售額遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越Keytruda。

　　所以施貴寶Opdivo在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域PK默沙東的Keytruda孰勝孰負(fù)在很大程度上將取決于Opdivo在半年之后揭曉的Checkmate-026結(jié)果。如果Opdivo在PD-L1低表達(dá)患者也明顯比標(biāo)準(zhǔn)療法優(yōu)異，那么Opdivo將完勝Keytruda。如果Opdivo不能如愿獲得PD-L1低表達(dá)人群標(biāo)簽，Keytruda則占有時(shí)間優(yōu)勢(shì)，但Opdivo依然占有二線(xiàn)用藥的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)并且還能和Yervoy聯(lián)用。這樣的話(huà)Opdivo可能會(huì)在肺癌領(lǐng)域險(xiǎn)勝Keytruda。最后也是最關(guān)鍵的是，因?yàn)镻D-L1高表達(dá)人群只占非小細(xì)胞肺癌患者總數(shù)的25%，如果Opdivo如愿獲批PD-L1低表達(dá)患者，Opdivo的用藥人群將明顯高于Keytruda。但是因?yàn)槲唇?jīng)任何治療的患者通常對(duì)化療有較好應(yīng)答，所以筆者猜測(cè)PD-1抑制劑作為一線(xiàn)用藥對(duì)PD-L1低表達(dá)人群的療效可能不如二線(xiàn)用藥的臨床區(qū)分明顯。而Keytruda作為一線(xiàn)療法在PD-L1高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌人群的臨床試驗(yàn)數(shù)字雖然還沒(méi)有公布，但此臨床試驗(yàn)因療效顯著被提前終止。也就是說(shuō)Opdivo的療效很有可能和Keytruda相仿，作為二線(xiàn)用藥的明顯優(yōu)勢(shì)不大可能擴(kuò)展到一線(xiàn)用藥。