tRNA可以是癌癥療法的新靶點嗎？

2016-06-08 來源：健客網(wǎng)社區(qū) 標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：不過，一項最新發(fā)表的研究極大地挑戰(zhàn)了這兩種觀念。來自美國洛克菲勒大學的研究者發(fā)現(xiàn)，特定類型tRNA水平的波動會改變一個細胞的命運（包括癌變），甚至引起乳腺癌的發(fā)生，而相關(guān)的同義突變會直接決定該tRNA能夠產(chǎn)生多大的影響。

　　tRNA長久以來一直被認為是基因表達過程中的被動執(zhí)行者，不具備表達調(diào)控的功能，更不曾與癌癥的發(fā)生聯(lián)系起來。另一方面，同義突變（synonymousmutation）本身并不會導致翻譯產(chǎn)物——蛋白質(zhì)的序列改變，因此也很少在癌癥研究中受到關(guān)注。

　　不過，一項最新發(fā)表的研究極大地挑戰(zhàn)了這兩種觀念。來自美國洛克菲勒大學的研究者發(fā)現(xiàn)，特定類型tRNA水平的波動會改變一個細胞的命運（包括癌變），甚至引起乳腺癌的發(fā)生，而相關(guān)的同義突變會直接決定該tRNA能夠產(chǎn)生多大的影響。

　　當細胞決定表達某個基因時，其DNA片段會轉(zhuǎn)錄出mRNA，后者主要由特定的三核苷酸單位——密碼子（codon）組成。每個密碼子（除了終止密碼子）都會被一種專門類型tRNA上的反義密碼子識別，而該tRNA只會攜帶一種氨基酸。當這些密碼子被其對應(yīng)的tRNA識別后，該tRNA所對應(yīng)特定氨基酸即被引入，并在核糖體的幫助下被合成進入新生的多肽鏈。

　　由A、C、U、G四種核苷酸組成的密碼子一共有64種，而細胞合成蛋白質(zhì)所需的天然氨基酸只有21種。因此，有時不同的密碼子會編碼同一種氨基酸。比如，密碼子GAA和GAG都只會編碼谷氨酸（Glu）。如果基因發(fā)生GAA到GAG的點突變，就不會改變翻譯產(chǎn)物的組成，這時就發(fā)生了同義突變。不同物種、組織對于各種密碼子具有不同的偏好性，比如A物種或組織習慣使用GAA編碼谷氨酸，而B傾向于采用GAG。

　　然而，就是這些在基因表達中看似“默默無聞”的組分其實與癌癥的發(fā)生有關(guān)。

　　研究者采用了最新的基因組測序技術(shù)對細胞中不同種類tRNA的含量進行了測定。在對正常乳腺組織、良性乳腺腫瘤和已擴散的惡性乳腺腫瘤進行分析后，他們發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細胞中的兩種tRNA水平要明顯高于正常組織和良性腫瘤。

　　“一共有四種不同的密碼子可編碼精氨酸（Arg），”文章的作者SohailTavazoie博士說道：“但是只有CGG這一種密碼子對應(yīng)的tRNA（即tRNAArgCCG，其中CCG是CGG的反義密碼子）與腫瘤細胞的擴散有關(guān)。”這其中另一種高表達于惡性腫瘤的tRNA是識別密碼子GAA并將其翻譯為谷氨酸的tRNAGluUUC。

　　為驗證這兩種特定的tRNA是否可直接導致癌癥發(fā)生，研究者上調(diào)了良性腫瘤小鼠模型中的上述tRNA表達量，發(fā)現(xiàn)在這之后癌細胞的擴散性果然明顯上升。毫無意外的是，當他們調(diào)低了兩種tRNA水平后，擴散癌細胞的數(shù)量出現(xiàn)了下降。

　　人們不禁要問，這些tRNA是如何導致腫瘤擴散的呢？這時，蛋白質(zhì)組學的分析給出了答案。

　　“我們發(fā)現(xiàn)很多基因的表達水平出現(xiàn)了上調(diào)，”Tavazoie博士說道：“在大多數(shù)這些被上調(diào)的基因中，上述兩種密碼子的含量明顯偏高。”

　　在這當中，tRNAGluUUC被發(fā)現(xiàn)可極大地提高EXOSC2和GRIPAP1這兩種基因的表達水平，二者均被認為與癌癥發(fā)生有關(guān)。tRNAGluUUC上的反義密碼子序列UUC可專門識別表達谷氨酸的密碼子GAA，后者在兩種基因中含量偏高。

　　“我們把兩種基因中的GAA密碼子序列突變?yōu)镚AG——這是一個并不會改變谷氨酸作為翻譯產(chǎn)物的同義突變。這樣之后，我們發(fā)現(xiàn)它們的表達水平就不會隨著上述兩種tRNA的上調(diào)而應(yīng)聲提高了。”

　　顯然，特定tRNA水平的上調(diào)會提高含有其對應(yīng)密碼子的mRNA被翻譯的幾率，而這些表達量因此明顯上升的蛋白質(zhì)就好比它們的“下游信號”。這樣，細胞的蛋白表達譜會發(fā)生整體性的改變，影響細胞在接下來的命運，包括癌變。tRNA可能就是細胞基因表達調(diào)控機制中的一部分，有著被開發(fā)為治療靶點的潛質(zhì)。

　　“這是一個很值得注意的結(jié)果：在某一類型的細胞中，同義突變可以顯著地改變特定蛋白的表達量和細胞的整體行為模式。”

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