2012年胃癌的死亡人數(shù)達(dá)到了723000人，這個(gè)事實(shí)清楚地表明，盡管臨床工作者不懈的努力著，胃癌仍是沉重額全球疾病負(fù)擔(dān)。在靶向藥物多次失敗的臨床試驗(yàn)面前，人們終于不得不承認(rèn)，胃癌是一種異質(zhì)性非常強(qiáng)的腫瘤，由無數(shù)的遺傳和分子亞型構(gòu)成，值得以更細(xì)致入微的態(tài)度來對(duì)待。

　　2016年6月3日，ASCO年會(huì)上消化道腫瘤的教育專場“HER2、VEGFR及更多靶點(diǎn)：上消化道癌癥基因組剖析和個(gè)性化治療的未來”中，研究者們更深入地剖析了胃癌過去的失敗，并介紹了新興的遺傳和分子信息，以便找到更好的解決目前胃癌治療難題的方法。

　　改變胃癌靶向治療的方向

　　轉(zhuǎn)移性胃癌的預(yù)后非常差，現(xiàn)有治療的平均生存期不到1年，且過去十年這個(gè)數(shù)字一直沒有突破。來自韓國三星醫(yī)療中心的JeeyunLee博士解釋到，胃癌沒有從在許多其他惡性腫瘤取得突破的靶向治療中受益。自2010年以來，已經(jīng)有17個(gè)主要II期和III期胃癌相關(guān)靶向治療的臨床試驗(yàn)，其中只有三項(xiàng)試驗(yàn)得到了陽性結(jié)果，分別是曲妥珠單抗的一線治療以及ramucirumab用于二線和三線治療。Lee博士認(rèn)為最合理的解釋是，“胃癌是不是一種疾病。”

　　新興的研究強(qiáng)調(diào)，不同的胃癌患者腫瘤的分子之間存在異質(zhì)性，即使他們都有共同的靶向生物標(biāo)志物。此外，個(gè)體患者疾病從原發(fā)病灶發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，分子驅(qū)動(dòng)基因也隨時(shí)間在變化。其結(jié)果是，面臨如此的動(dòng)態(tài)突變型疾病，只攻擊一種驅(qū)動(dòng)突變基因可能對(duì)腫瘤的損傷非常小。

　　為了最有效地解決未來的研究中胃癌患者間的異質(zhì)性，Lee博士認(rèn)為，通過設(shè)計(jì)以分子亞型和靶標(biāo)為基礎(chǔ)的研究盡可能得在早期階段試驗(yàn)了解靶向治療至關(guān)重要。“早期努力了解你需要知道的具體靶向藥物的一切，而不要等到III期臨床試驗(yàn)的階段。”

　　李博士指出，雨傘研究為胃癌領(lǐng)域提供了良好的前景，并介紹了VIKTORY（韓國胃癌靶向藥物評(píng)價(jià)）試驗(yàn)這個(gè)典型的例子。在此研究中，一線細(xì)胞毒性治療失敗的轉(zhuǎn)移性胃癌患者基于他們的疾病分子亞型被分配給不同的治療方案的II期研究。例如，RAS突變或擴(kuò)增同時(shí)伴有不同MEK表達(dá)水平（高或低）的患者都被分配到selumetinib加多西他賽治療，以確定哪些分子亞型對(duì)selumetinib更為靈敏。此后，會(huì)在樣本量更大的患者亞型中進(jìn)行試驗(yàn)以驗(yàn)證結(jié)果。

　　針對(duì)腫瘤樣本可行的遺傳和分子分析有限的問題，Lee博士還鼓勵(lì)研究者嘗試一些其他技術(shù)來評(píng)估患者間腫瘤的異質(zhì)性，如循環(huán)腫瘤細(xì)胞的DNA的分析，以及對(duì)腫瘤亞型更可行的方法，如要設(shè)法從福爾馬林固定或石蠟包埋組織的小樣本中進(jìn)行基因表達(dá)分析。

　　靶向HER2的胃癌治療

　　在晚期胃癌靶向治療一片慘淡的臨床試驗(yàn)中，一些稀有的研究結(jié)果脫穎而出。德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的JafferA.Ajani教授專注于ToGA試驗(yàn)（曲妥珠單抗治療胃癌）以及在該試驗(yàn)中采用的HER2靶向療法。

　　一小部分胃腺癌存在HER2過表達(dá)——一種已知的能夠刺激腫瘤生長和存活的常見癌癥表皮生長因子受體家族成員，使之成為一個(gè)誘人的治療靶點(diǎn)。然而，在眾多邏輯上可能會(huì)抑制HER2活性的藥物（例如，拉帕替尼和曲妥珠單抗）之中，只有基于ToGA研究的曲妥單抗成為一種可行的治療選擇，使得曲妥珠單抗聯(lián)合化療成為為HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。

　　雖然只有一小部分患者適用于曲妥珠單抗，Ajani教授仍強(qiáng)調(diào)，所有的適合化療的不可切除晚期胃癌患者應(yīng)進(jìn)行HER2檢測。目前NCCN指南推薦通過免疫組化進(jìn)行HER2篩查。0或1+的結(jié)果明確表示HER2陰性表達(dá)，而3+則表示清晰的過表達(dá)的結(jié)果，無需進(jìn)一步的檢測。2+結(jié)果表示不確定，需要原位雜交進(jìn)一步進(jìn)行ERBB2（編碼HER2基因）熒光擴(kuò)增分析。這些建議在不久的將來可能會(huì)發(fā)生改變。ASCO美國病理學(xué)家學(xué)會(huì)和美國臨床病理學(xué)一直在努力改進(jìn)2016年后將于正式公布HER2檢測指導(dǎo)方針。

　　此外，Ajani教授還提出了急需解決的關(guān)于HER2的三個(gè)關(guān)鍵臨床問題。首先，他指出，沒有證據(jù)支持胃腺癌重復(fù)HER2檢測。第二，沒有數(shù)據(jù)表明曲妥單抗疾病的進(jìn)展后應(yīng)繼續(xù)使用。第三，在等待HER2檢測結(jié)果（這可能需要長達(dá)2個(gè)星期）時(shí)，化療不應(yīng)該停止。大多數(shù)患者都伴有癥狀，需要立即治療，曲妥珠單抗可以在被證明HER2陽性后加入。

　　關(guān)于HER-2還存在許多懸而未決的其他問題，如應(yīng)進(jìn)行HER2檢測的樣本數(shù)和是否HER2陽性狀態(tài)提供預(yù)后信息等。這兩個(gè)問題的數(shù)據(jù)還存在爭議。

　　盡管部分患者使用曲妥珠單抗?jié)撛谟行?，抑制HER2的實(shí)際或益仍然是一大挑戰(zhàn)。在ToGA研究中，可以觀察到，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的生存獲益隨著時(shí)間的推移衰減，在第二次中期分析中，長期隨訪時(shí)獲益從2.5個(gè)月（13.5個(gè)月VS11.0個(gè)月;HR0.73，95％CI[0.60，0.91]）縮減至1.4個(gè)月（13.1VS11.7個(gè)月;HR0.80，95％CI[0.67，0.97]）。

　　未來研究中的關(guān)鍵新靶點(diǎn)

　　分子醫(yī)學(xué)目前的模式是發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長驅(qū)動(dòng)基因，然后攻擊這一靶點(diǎn)，然而這在胃癌上很難行得通。來自Dana-Farber癌癥研究所的AdamJoelBass博士認(rèn)為，這主要是因?yàn)槲赴┍澈笥锌赡艽嬖谂涮昨?qū)動(dòng)程序基因，甚至是多個(gè)驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)。

　　“我們真的需要超越來自于研究慢性粒細(xì)胞白血病]和肺癌的為正確的病人選擇正確的藥物'這一想法，“。Bass博士解釋說，推動(dòng)胃癌發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵的原則是利用基因組數(shù)據(jù)以使研究人員更好地進(jìn)行胃癌分類，發(fā)現(xiàn)潛在治療靶點(diǎn)，并確定生物標(biāo)志物以最好地指導(dǎo)現(xiàn)有的治療。

　　癌癥基因組圖譜，-（TCGA），美國國立衛(wèi)生研究院主持的一個(gè)機(jī)構(gòu)已收集了一群來自世界各地的機(jī)構(gòu)的未經(jīng)處理的高品質(zhì)原發(fā)性胃腫瘤樣本。通過對(duì)這些樣本的基因組和分子生物學(xué)進(jìn)行分析，TCGA成功發(fā)現(xiàn)具有鮮明的特點(diǎn)和預(yù)后的胃癌四個(gè)亞型：（1）EB病毒陽性腫瘤；（2）微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤；（3）基因組穩(wěn)定腫瘤；（4）與染色體不穩(wěn)定性的腫瘤。

　　四個(gè)分型中已經(jīng)出現(xiàn)一些有潛力的治療靶點(diǎn)。例如，PI3K和PD-1途徑似乎是Epstein-Barr病毒型胃癌中有潛力的靶標(biāo)，而ERBB2，ERBB3，和PIK3CA在微衛(wèi)星不穩(wěn)定性型腫瘤中是有力的候選靶向。

　　盡管有來自TCGA的胃癌相關(guān)信息，Bass博士警告說，基因組引導(dǎo)治療也不是萬能的：“癌癥非常聰明，他們是非常狡猾的敵人。”相比于胃癌對(duì)的獲得性耐藥，更迫切的問題是解決腫瘤的原發(fā)性耐藥，盡管存在靶向生物標(biāo)志物，一些腫瘤仍然難以對(duì)靶向藥物生效。

　　“這是非常關(guān)鍵的問題。與其說是找到靶標(biāo)，不如說如何使靶標(biāo)在臨床中發(fā)揮治療作用。”。為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，他認(rèn)為研究人員還必須揭示影響到治療的反應(yīng)的遺傳和非遺傳因素。

　　“隨著時(shí)代向前邁進(jìn)，我們有巨大機(jī)遇利用這些數(shù)據(jù)來研發(fā)新療法，但我們不應(yīng)該過于輕視面臨的挑戰(zhàn)。關(guān)鍵是我們?nèi)绾螌?duì)基因組的認(rèn)識(shí)與腫瘤生物學(xué)相結(jié)合，學(xué)習(xí)如何與癌癥博弈，制定有效的聯(lián)合戰(zhàn)略靶向腫瘤的關(guān)鍵基因和途徑。”