Angelman綜合征是一種神經發(fā)育疾病，其主要臨床表現(xiàn)是嚴重的智力障礙、發(fā)育遲緩、共濟失調、癲癇、語言缺失、自閉并伴隨不合適大笑等異常行為，所以該疾病又稱“快樂木偶癥”（happypuppetsyndrome）。Angelman綜合癥是由E3泛素連接酶UBE3A的突變或缺失導致的。而含有該基因的染色體片段15q11-q13重復或UBE3A的活性增加則導致自閉癥。

　　因此，UBE3A的不同突變導致兩種不同的疾病。自閉癥是起病于嬰幼兒時期的發(fā)育障礙疾病，表現(xiàn)為社會交往障礙、語言交流障礙、興趣狹窄和行為刻板。Angelman綜合癥和自閉癥不僅給患兒和家庭造成終生的痛苦，同時也為家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。深入研究UBE3A在神經系統(tǒng)的功能對于理解Angelman綜合癥和自閉癥的發(fā)病機制具有重要的理論意義，也具有潛在的臨床應用潛力。

　　中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所張永清研究組多年來一直致力于研究神經發(fā)育相關的神經精神疾病病理發(fā)生機制，發(fā)現(xiàn)了多個調控突觸發(fā)育的基因。以經典的模式動物果蠅為實驗材料，張永清組研究發(fā)現(xiàn)果蠅ube3a突變體的神經肌肉接頭（NMJ）突觸的形態(tài)發(fā)育異常，突觸扣結數明顯增加。ube3a突變體神經肌肉突觸熒光染料內吞能力明顯減弱。

　　電生理結果顯示ube3a突變體在低頻刺激下突觸傳導正常，但在高頻刺激下則不能有效維持突觸傳遞，表明突觸內吞缺陷。遺傳互作分析顯示，在ube3a突變體背景下，去掉一個拷貝的Tkv（編碼BMPI型受體）或BMP信號通路的其他組份能挽救NMJ過度生長的表型與內吞缺陷。生化分析表明，Ube3a與Tkv存在物理相互作用，且Ube3a通過泛素化Tkv的第227位點賴氨酸從而促進其通過蛋白酶體降解。當Ube3a突變或缺失時，BMP信號通路上調，從而導致突觸過度生長和內吞缺陷。與中科院上海生命科學研究院神經科學研究所的熊志奇組的合作研究發(fā)現(xiàn)Ube3a對Tkv負調控作用在哺乳動物中保守。這些結果為理解Angelman綜合癥以及自閉癥的發(fā)病機理以及治療藥物的篩選提供了新的思路和靶點。

　　該研究結果在線發(fā)表于5月27日的生物國際期刊PLoSGenetics。張永清實驗室李文華、姚愛玉和智慧為本文的共同第一作者。該研究得到了中國科學院B類先導專項、國家自然科學基金委重大研究項目和科技部生殖與發(fā)育專項的資助。