2015年10月5日北京時間17時30分，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院在斯德哥爾摩宣布將2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予中國女藥學(xué)家屠呦呦，以及愛爾蘭的威廉·坎貝爾和日本的大村智，表彰他們在寄生蟲疾病治療研究方面取得的成就。

　　在獲悉自己獲得今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎后，屠呦呦稱，“青蒿素是傳統(tǒng)中醫(yī)藥送給世界人民的禮物，對防治瘧疾等傳染性疾病、維護世界人民健康具有重要意義。青蒿素的發(fā)現(xiàn)是集體發(fā)掘中藥的成功范例，由此獲獎是中國科學(xué)事業(yè)、中醫(yī)中藥走向世界的一個榮譽。”

　　早在2011年，屠呦呦就獲得拉斯克獎，獲獎理由是“因為發(fā)現(xiàn)青蒿素———一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球特別是發(fā)展中國家的數(shù)百萬人的生命。”由于獲得拉斯克獎的科學(xué)家也同時獲得諾貝爾獎，因此該獎被視為諾貝爾獎的風(fēng)向標。今天，歷史再一次驗證了這種猜測。

　　瘧疾與人類相伴

　　瘧疾在熱帶和亞熱帶地區(qū)是常見病，中國就是一個飽受瘧疾侵擾的國家。人患瘧疾后會產(chǎn)生周期性高燒和寒戰(zhàn)的癥狀，所以也俗稱為打擺子。中國古人把瘧疾被稱為“煙瘴”，認為是飄浮的霧氣導(dǎo)致人們中毒。

　　1880年，在阿爾及利亞工作的法國醫(yī)生夏爾·路易·阿方斯·拉韋朗（CharlesLouisAlphonseLaveran)在瘧疾病人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種單細胞寄生蟲，并確定它是導(dǎo)致瘧疾的直接原因，這種致病原便是瘧原蟲。為此，拉韋朗獲得了1907年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。1897年，英國醫(yī)生羅納德·羅斯（RonaldRoss）證明瘧疾是由蚊子傳播給人的，為此，他獲得1902年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

　　這兩項發(fā)現(xiàn)已經(jīng)奠定了人類抗擊瘧疾的基礎(chǔ)。瘧原蟲是跨宿主成長的病原蟲。它在脊椎動物體內(nèi)進行無性繁殖，再到蚊子體內(nèi)發(fā)育到性成熟階段，進行有性生殖。迄今人們發(fā)現(xiàn)了4種瘧原蟲，其中最常見最有代表性的是惡性瘧原蟲（Plasmodiumfalciparum）。瘧疾由稱為按蚊的雌蚊傳播，公蚊以植物汁液為生，與瘧疾沒有關(guān)系。

　　人被按蚊的雌蚊叮咬之后5到10分鐘，瘧原蟲孢子就會到達人體肝臟，既可躲過人體免疫系統(tǒng)的攻擊，又可利用肝細胞的營養(yǎng)來大量分裂繁殖。約一星期之后，瘧原蟲孢子脹破肝細胞逸出，把數(shù)以百萬計的新孢子釋放入血液。新孢子馬上入侵紅細胞，再次逃過免疫系統(tǒng)的追殺。它們以血紅蛋白為食，繼續(xù)繁殖，大概兩天后破壞紅細胞，產(chǎn)生更多的孢子入侵其他紅細胞。如此往復(fù)，不久患者2/3的紅細胞被瘧原蟲占領(lǐng)。而瘧原蟲在血液里的這種周期性的繁殖過程便導(dǎo)致病人三天兩頭地發(fā)高燒、打寒戰(zhàn)。

　　此外，一些孢子在紅細胞里發(fā)育成大小不同的雌雄細胞，蚊子叮咬患者時，雌雄細胞就進入蚊子體內(nèi)，在蚊子的消化道里生存，發(fā)育成熟、彼此結(jié)合，進行有性繁殖。兩個星期之后，新產(chǎn)生的孢子進入蚊子的唾液腺，在蚊子叮咬其他人時，把瘧原蟲孢子傳播給他人。這就形成了瘧疾傳播的傳染鏈。人和蚊子是瘧原蟲在生命不同階段兩個必不可少的宿主。

　　人被含有瘧原蟲孢子的蚊子叮咬后9-14天就可表現(xiàn)出瘧疾癥狀，除了忽熱忽冷，還會頭痛、嘔吐，有點像感冒。如果不進行治療，感染很快就會加重并危及生命，因為瘧原蟲會通過破壞紅細胞導(dǎo)致嚴重貧血或損壞重要器官，比如堵塞向腦部輸送血液的毛細血管。

　　受到美洲部落金雞納樹皮可以治療瘧疾的啟發(fā)，1826年法國藥師佩雷蒂爾和卡文頓從金雞納樹皮中提取出了治療瘧疾的藥物——奎寧，這是人類的第一個治療瘧疾的西藥，由于瘧原蟲對奎寧產(chǎn)生了抗藥性，后來又產(chǎn)生了另一些新藥，如氯喹和乙胺嘧啶等藥物。

　　青蒿素的發(fā)現(xiàn)和提煉

　　然而，由于瘧原蟲陸續(xù)對氯喹和乙胺嘧啶等藥物產(chǎn)生了抗藥性，研發(fā)其他更有效的藥物就成為戰(zhàn)勝瘧疾的另一種選擇。青蒿素正是人類挑選的迄今最為有效的抗御瘧疾的藥物。中國人對青蒿的認識其來已久。早在公元前2世紀，中國先秦醫(yī)方書《五十二病方》已經(jīng)對植物青蒿有所記載。公元前340年，東晉的葛洪在其撰寫的中醫(yī)方劑《肘后備急方》一書中，首次描述了青蒿的退熱功能。而李時珍的《本草綱目》則明確說明青蒿能“治瘧疾寒熱”。青蒿在中國民間又稱作臭蒿和苦蒿，屬菊科一年生草本植物?！对娊?jīng)》中的“呦呦鹿鳴，食野之蒿”中所指之物即為青蒿。

　　由于瘧原蟲對傳統(tǒng)的抗瘧藥奎寧產(chǎn)生了抗藥性，1967年中國開展了一項集中全國科技力量聯(lián)合研發(fā)抗瘧新藥的大項目，這個科研大項目啟動的日期是5月23日，因此將此項目命名為“五二三項目”。參與這項研究的有中國的60多個單位的500名科研人員。1969年1月21日，屠呦呦以中醫(yī)研究院科研組長的身份，參加了“五二三項目”。

　　在此之前，國內(nèi)其他科研人員已經(jīng)篩選了4萬多種抗瘧疾的化合物和中草藥，但卻沒有篩選出一種滿意的藥物。于是，屠呦呦等人開始系統(tǒng)整理歷代醫(yī)籍，并四處走訪老中醫(yī)，最后整理出了一個包括青蒿在內(nèi)的640多種草藥的《抗瘧單驗訪集》。

　　不過，在第一輪的藥物篩選和實驗中，青蒿提取物對瘧疾的抑制率只有68%，還不如胡椒的抗瘧效果。同時，其他科研人員單位匯集到“五二三”辦公室的資料里，對青蒿的抗瘧效果的結(jié)論也不是最好。后來，在第二輪的藥物篩選和實驗中，青蒿的抗瘧效果甚至降到只有12%。在相當長的一段時間里，青蒿并沒有引起大家的重視。

　　發(fā)現(xiàn)青蒿其實需要慧眼。屠呦呦再次翻閱古代文獻查到《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》有幾句話，“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”是否鮮青蒿汁才具有強大的抗瘧效果呢？而且，這一記述與傳統(tǒng)的中藥煎熬后服用有很大的不同。煎熬后的中藥經(jīng)過了高溫，是不是高溫破壞了鮮青蒿汁的抗瘧效果？

　　帶著這些疑問，屠呦呦與研究組的研究人員用實驗來驗證。屠呦呦等人改用以沸點在60攝氏度下的乙醚制取青蒿提取物。1971年10月4日，經(jīng)過第191次實驗，屠呦呦在實驗室觀察到青蒿提取物對鼠瘧、猴瘧瘧原蟲的抑制率達到了100%。這意味著實驗檢驗了科學(xué)假說，只有從低溫提取出的鮮青蒿汁才具有強大的抗瘧功能。

　　現(xiàn)代實驗科學(xué)的進一步驗證

　　提取的鮮青蒿汁被命名為青蒿素。證明低溫下提取的青蒿素具有強大的抗瘧功能只是青蒿素研究的重大的第一步。至于青蒿素為何有如此強大的抗瘧功能，還需要更多的研究來闡明。例如，青蒿素的分子結(jié)構(gòu)是什么，分子量是多少，是否可以人工合成，其殺滅瘧原蟲的作用原理是什么等等，都需要弄明白。通過現(xiàn)代實驗科學(xué)，中國的其他研究人員逐步解開了這些謎團。

　　1973年初，北京中藥研究所獲得青蒿素的結(jié)晶，希望有機化學(xué)家能解開其結(jié)構(gòu)和抗瘧原蟲之謎。這個接力棒交到了中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所的周維善院士之手，由他帶領(lǐng)的研究組進行了青蒿素結(jié)構(gòu)測定和人工全合成。

　　周維善小組采用科學(xué)儀器，如高分辨率質(zhì)譜儀，經(jīng)過反復(fù)研究和測定，認定青蒿素是一個有15個碳原子、22個氫原子和5個氧原子組成的化合物（分子式為C15H22O5），它是一個倍半萜類化合物，含有過氧基團的倍半萜內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，而且，這個藥物的分子中不含氮。這證明西方學(xué)者提出的“抗瘧化學(xué)結(jié)構(gòu)不含氮(原子)就無效”的藥學(xué)觀念是錯誤的。青蒿素的結(jié)構(gòu)測定工作在1976年結(jié)束，1979年5月出版的《化學(xué)學(xué)報》發(fā)表了研究人員的論文“青蒿素的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)”。

　　1979年，周維善研究小組又開始了青蒿素的全合成研究。這是檢驗青蒿素是否存在，其結(jié)構(gòu)是否真實的更重要的深層次研究，因為此前的結(jié)構(gòu)是根據(jù)光譜數(shù)據(jù)解讀出來的，還需要全合成來檢驗。

　　經(jīng)過5年的潛心研究，1984年初，研究組實現(xiàn)了青蒿素的全合成，合成的青蒿素與天然青蒿素完全一致。隨后，研究論文《青蒿素及其一類物結(jié)構(gòu)和合成的研究》發(fā)表在1984年第42期的《化學(xué)學(xué)報》上。1977年，青蒿素項目在全國科學(xué)大會上獲重大成果獎，1987年，青蒿素全合成成果獲國家自然科學(xué)獎二等獎。

　　抗瘧原理

　　在青蒿素之前已經(jīng)有奎寧、氯喹和乙胺嘧啶等藥物，它們的抗瘧作用各有特點。奎寧對各種瘧原蟲的紅細胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用，因而能控制臨床癥狀。氯喹的作用原理比較復(fù)雜。臨床藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用氯喹后，瘧原蟲溶酶體內(nèi)藥物的含量高出宿主溶酶體千倍以上，由此認為瘧原蟲有濃集氯喹的特異機制。而且，氯喹可插入瘧原蟲DNA雙螺旋鏈之間，形成DNA-氯喹復(fù)合物，影響DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄，并使RNA斷裂，從而抑制瘧原蟲的分裂繁殖。此外，氯喹為弱堿性藥物，大量進入瘧原蟲體內(nèi)，可使其細胞液的PH值增大，形成對蛋白質(zhì)分解酶不利的環(huán)境，使瘧原蟲分解和利用血紅蛋白的能力降低，導(dǎo)致必需氨基酸缺乏，從而干擾瘧原蟲的繁殖。

　　乙胺嘧啶則對惡性瘧和間日瘧的原發(fā)性紅細胞外期有抑制作用，它能阻止瘧原蟲在蚊體內(nèi)的孢子增殖，起控制傳播的作用；還可抑制瘧原蟲紅細胞內(nèi)期的未成熟裂殖體，用于控制耐氯喹的惡性瘧癥狀發(fā)作，但生效較慢；也可以抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶，阻礙核酸的合成。常與二氫葉酸合成酶抑制劑磺胺類或砜類合用以增強療效，用于耐氯喹的惡性瘧。

　　然而，青蒿素的抗瘧原理與之前的抗瘧藥有明顯不同。盡管現(xiàn)在對青蒿素的作用原理還不是完全了解，但已有的一些研究能初步明了青蒿素的抗瘧作用。

　　青蒿素的特點在于快速抑制原蟲成熟。體外實驗表明，青蒿素可明顯抑制惡性瘧原蟲無性體的生長,有直接殺傷作用。而且，青蒿素的作用相當于氯喹的1.13～1.16倍。對源自青蒿素的一些藥物進行研究發(fā)現(xiàn)，在青蒿素、蒿甲醚及青蒿酯鈉的抗瘧效應(yīng)中，青蒿酯鈉效果最好,為氯喹的16倍,為青蒿素的14.3倍,青蒿素和蒿甲醚的抗瘧效果與氯喹相近。

　　青蒿素主要作用于瘧原蟲的膜系結(jié)構(gòu)。它首先作用于瘧原蟲的食物泡、表膜、線粒體，然后是核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核內(nèi)染色物質(zhì)等。由于能干擾瘧原蟲表膜和線粒體的功能，就能阻止瘧原蟲的消化酶分解宿主的血紅蛋白成為氨基酸，后者也就是瘧原蟲的食糧。瘧原蟲無法得到食糧，很快就產(chǎn)生氨基酸饑餓，迅速形成自噬泡，并不斷排出蟲體外，使瘧原蟲損失大量胞漿。結(jié)果導(dǎo)致蟲體瓦解并死亡。體外培養(yǎng)的惡性瘧原蟲對氚標記的異亮氨酸的攝入情況也顯示青蒿素的抗瘧作用方式可能是抑制原蟲蛋白合成。

　　而青蒿酯鈉進入人體內(nèi)后通過還原青蒿素來抑制瘧原蟲表膜-食物泡膜、線粒體膜系細胞色素氧化酶的功能，從而阻斷以宿主紅細胞胞漿為營養(yǎng)的供應(yīng)。因此，青蒿素的抗瘧原理既不同于奎寧、氯喹那樣使瘧原蟲DNA受抑制以干擾瘧原蟲的繁殖，也不同于乙胺嘧啶、磺胺類藥物那樣干擾瘧原蟲的葉酸代謝來殺滅瘧原蟲，而是抑制瘧原蟲表膜-食物泡膜、線粒體膜系細胞色素氧化酶的功能，直接殺滅瘧原蟲。

　　綜合性防治瘧疾效果最好

　　盡管青蒿素有強大的抗瘧功能，但也有其局限性。例如，青蒿素對瘧原蟲紅細胞內(nèi)期有殺滅作用,但對紅細胞外期和紅細胞前期無效。青蒿素亦可誘發(fā)瘧原蟲的抗藥性，但比氯喹慢得多。

　　瘧原蟲對氯喹耐藥性的發(fā)生，可能與其從體內(nèi)排出藥物增多和代謝加速有關(guān)。而耐乙胺嘧啶的瘧原蟲的二氫葉酸還原酶大量增加，使乙胺嘧啶對瘧原蟲的抑制作用明顯減弱。鑒于瘧原蟲對這些藥物產(chǎn)生了耐藥性，世界衛(wèi)生組織建議各國臨床一般采用聯(lián)合用藥療法(ACT)，如奎寧+青蒿素，或者用青蒿素復(fù)方藥。

　　盡管目前全球各地使用青蒿素為基礎(chǔ)用以治療瘧疾的聯(lián)合療法療效仍能達到90%以上，但世界衛(wèi)生組織已確認，近幾年在柬埔塞及泰國邊境地區(qū)已出現(xiàn)了瘧原蟲的青蒿素耐藥性，因此提出各國必須對剛剛出現(xiàn)的青蒿素耐藥性現(xiàn)象迅速采取遏制行動。

　　2011年1月12日，世界衛(wèi)生組織在日內(nèi)瓦發(fā)出一份題為《遏制青蒿素耐藥性全球計劃》的行動綱領(lǐng)，希望各國采取五項行動。

　　一是遏制耐藥瘧原蟲的傳播；

　　二是加強對青蒿素耐藥性的監(jiān)督和監(jiān)測。

　　三是規(guī)范采取以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法在臨床實踐中的實施辦法。

　　四是加強對青蒿素耐藥性的相關(guān)研究。全球行動計劃特別指出，目前特別需要集中資金用于對青蒿素耐藥性的相關(guān)研究，以期開發(fā)研究出對耐藥瘧原蟲更加快速有效的檢測技術(shù)，并研究開發(fā)出可最終取代青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法的新型抗瘧藥物。

　　五是調(diào)動資源與激勵行動。

　　可以看到，由于對青蒿素耐藥性原理尚未明了，世界衛(wèi)生組織在考慮聯(lián)合用藥的同時，也把目光轉(zhuǎn)到了研發(fā)可以最終取代青蒿素的新藥物。這也意味著，青蒿素并非抗擊瘧疾的唯一藥物和手段。實際上，世界衛(wèi)生組織一直重視抗擊瘧疾的預(yù)防和綜合防治方式。該組織的統(tǒng)計表明，全球抗擊瘧疾的行動在2000-2010年期間拯救了73萬多人的生命，其中近3/4是自2006年以來取得的成果。因為，最近5年間，DDT室內(nèi)滯留噴灑、藥浸蚊帳（以殺蟲劑如溴氰菊酯來浸泡蚊帳）和以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法得到日益廣泛使用。

　　比起治療來，預(yù)防更為經(jīng)濟和有效。室內(nèi)殘留噴灑DDT是目前對付瘧疾的最有效工具之一，每家只要噴灑5美元的藥就足夠了。而長效殺蟲蚊帳每頂也只需5美元，并且在5年之內(nèi)不需要重新浸藥。瘧疾對窮人的影響最大，80%的瘧疾都發(fā)生在非洲撒哈拉沙漠以南的世界上最貧困的20%人口中，使用殺蟲蚊帳和DDT室內(nèi)殘留噴灑對這些窮人是最有效的預(yù)防瘧疾手段。因此，藥物治療，包括青蒿素的應(yīng)用只是與多項預(yù)防方式結(jié)合的一種用藥方式。如果不采用室內(nèi)殘留噴灑DDT和使用長效殺蟲蚊帳等預(yù)防措施，青蒿素等藥物再強大有效，也不可能抵御瘧疾。

　　所以，對待瘧疾，最好的方法是綜合性防治。