對(duì)于胰腺嚴(yán)重受損的糖尿病患者而言，目前他們主要通過(guò)皮下注射胰島素控制血糖水平。但是，由于皮下注射胰島素會(huì)引起局部不適，以及低血糖和高胰島素血癥，所以患者的治療依從性較差。目前，不管是政府、醫(yī)生，還是患者，都希望可以通過(guò)口服胰島素控制血糖?？诜葝u素不僅能夠解除患者對(duì)針頭的恐懼，還有可能控制胰島素對(duì)身體的影響。

　　然而，口服胰島素的研究從1922年就開(kāi)始了，這93年來(lái)，竟沒(méi)有一款口服胰島素制劑能夠面市，大部分停留在實(shí)驗(yàn)室，稍微光榮一點(diǎn)兒的是死在了臨床試驗(yàn)的過(guò)程中。這條路是如此兇險(xiǎn)，以至于無(wú)人生還。但是，科研人員為了幾億人的幸福，仍舊孜孜以求。讓我們一起來(lái)了解一下，這里面的艱辛與希望。

　　目前，包括胰島素在內(nèi)的蛋白質(zhì)生物利用率（藥物制劑被機(jī)體吸收的速度和吸收程度的一種度量，直接影響到藥物的效果）不到1%，研究認(rèn)為，只有將蛋白質(zhì)藥物的生物利用率提高到30%-50%，才有使用價(jià)值。導(dǎo)致口服胰島素生物利用率低的主要原因是：容易被降解，且腸道吸收率低。這類似于古代的攻城略地，你首先要保證能從自己的陣地殺到敵方的城墻腳下，一路上不能被砍的缺胳膊少腿，更不能被半路砍死；毫發(fā)無(wú)傷的到達(dá)城墻腳下之后，你還得安全爬過(guò)城墻。最可怕的是，胰島素的攻擊力和防御力均為0，它不僅不會(huì)還手，而且連躲閃都不會(huì)。

　　如此看來(lái)，裸奔肯定是沒(méi)辦法到達(dá)目的地的。因此，科學(xué)家想方設(shè)法給胰島素添置裝備，甚至讓它改頭換面。

　　口服胰島素需要攻破的首個(gè)難題，就是避免被降解

　　1、包被胰島素。比如，葡萄牙科英布拉大學(xué)2007年申請(qǐng)的專利（EP20070834914），是將胰島素包被在凝膠亞微米顆粒內(nèi)，在小鼠的實(shí)驗(yàn)中，該項(xiàng)技術(shù)不僅可以使胰島素逃過(guò)蛋白酶的降解，還可以促進(jìn)腸細(xì)胞對(duì)蛋白的吸收，使胰島素的生物利用率提高到34%。這種包被胰島素的技術(shù)有很多，還有用PH敏感聚合物（WO2010113176）、蛋白酶抑制劑（US20120071402）、可變表面蛋白（US20140011739）等。

　　2、在制劑中加入緩沖劑。FaridBennis在2008年申請(qǐng)的專利（US8309123），使用一種緩沖劑將藥劑所處的環(huán)境PH值調(diào)節(jié)至4-8之間。當(dāng)然，這種發(fā)明在體外做做研究還是可以的，如果要真用于人體，會(huì)對(duì)我們的消化系統(tǒng)造成極大的損傷。

　　3、修飾胰島素。糖尿病制藥巨頭NovoNordisk在2010年申請(qǐng)了一項(xiàng)修飾胰島素的專利（WO2009133099）。NovoNordisk在胰島素上加了D-B-C-A-E五個(gè)氨基酸組成的序列。這個(gè)序列就像一頂帽子，戴上去之后，蛋白酶就不認(rèn)識(shí)胰島素了。當(dāng)然，后續(xù)還得有方法將帽子摘下來(lái)，要不然自己人也不認(rèn)它了。

　　腸道能不能對(duì)口服胰島素“網(wǎng)開(kāi)一面”？

　　1、使用納米顆粒包被胰島素。由于納米顆粒直徑更小，包被的胰島素更利于腸道細(xì)胞的吸收。口服胰島素制造商OshadiDrugAdministrationLtd在2010年申請(qǐng)了這種方法的專利（US20100278922）。

　　2、使用腸道滲透增強(qiáng)劑。這一類方法主要是增強(qiáng)腸道細(xì)胞的通透性，是胰島素更容易進(jìn)入腸道。NovoNordisk在2014年獲得了使用脂肪酸?；被幔‵A-aa‘s）作為腸道滲透增強(qiáng)劑（US20140056953），促進(jìn)腸道對(duì)胰島素的吸收。其他的還有AlbaTherapeuticsCorp公司的zonulin和ZOT受體激動(dòng)劑（EP1993356）等。

　　3、使用維生素B12作為胰島素的載體。RobertPatrickDoyle發(fā)現(xiàn)將胰島素連接到維生素B12上可以提高腸道對(duì)胰島素的吸收效果。RobertPatrickDoyle在2010年將該項(xiàng)技術(shù)申請(qǐng)專利（US20110092416）。

　　看看幾種上過(guò)臨床的口服胰島素

　　上面介紹的只是最近幾年比較有代表性的口服胰島素專利，如果在Googlepatent里檢索“oralinsulindelivery”，會(huì)彈出約6000項(xiàng)專利技術(shù)。既然有這么多專利作為技術(shù)支撐?？隙〞?huì)有公司在做口服胰島素。下圖就是幾款進(jìn)入臨床試驗(yàn)的口服胰島素，以及它們所屬的公司。

　　以上幾款口服胰島素是筆者在clinicaltrials.gov（包括全球190多個(gè)國(guó)家的臨床研究）能夠找到的，有臨床研究記錄的制劑（可能會(huì)有遺漏）。

　　從它們使用的技術(shù)來(lái)看，除了DiasomePharmaceuticals公司的HDV-1采用了肝細(xì)胞靶向脂質(zhì)體技術(shù)（2015年初獲美國(guó)專利局批準(zhǔn)，稍后介紹），其他幾款口服胰島素使用的基本都是前面介紹過(guò)的技術(shù)。

　　從它們的臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，Capsulin、IN-105、Eligen、NN1954、NN1956都沒(méi)有繼續(xù)開(kāi)展臨床試驗(yàn)；ORMD-0801、NN1953、Oshadioralinsulin的臨床試驗(yàn)還在繼續(xù)，但最多到臨床II期；唯獨(dú)DiasomePharmaceuticals公司的HDV-1獲得FDA批準(zhǔn)，于今年開(kāi)展臨床III期試驗(yàn)，這也是FDA第一次批準(zhǔn)口服胰島素開(kāi)展臨床III期實(shí)驗(yàn)。那么，接下來(lái)就簡(jiǎn)單介紹下DiasomePharmaceuticals公司，以及它的口服胰島素HDV-I。

　　DiasomePharmaceuticals位于美國(guó)俄亥俄州克里蘭夫市。主要專注于糖尿病和肥胖癥突破性技術(shù)的臨床研究和商業(yè)化。它在細(xì)胞受體靶向、胰島素替代品和肝臟糖代謝有30多年的研究經(jīng)驗(yàn)。該公司采用的HDV-I技術(shù)平臺(tái)，是利用肝臟靶向脂質(zhì)體（一種人工生物膜，經(jīng)攪動(dòng)后可形成直徑25~1000nm的雙層脂分子球形脂質(zhì)體），脂質(zhì)體內(nèi)包裹胰島素，將胰島素定向輸送到肝臟（人體主要儲(chǔ)存糖的器官，儲(chǔ)存糖占人體的30-50%）。通過(guò)促進(jìn)肝細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收，達(dá)到降低血糖的目的。

　　口服胰島素是我們的幻想嗎？

　　葡萄牙科英布拉公立大學(xué)的MarleneLopes統(tǒng)計(jì)分析了，過(guò)去20年大約1000篇關(guān)于口服胰島素的科研文章（如下圖所示）。不難看出，在1000項(xiàng)新發(fā)明里面，僅有50項(xiàng)左右能夠獲得專利授權(quán)，僅有20多項(xiàng)能夠進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

　　目前科研人員使胰島素的降解的問(wèn)題逐步得到解決，但是吸收仍舊是一大難題，盡管有那么些個(gè)專利?？朴⒉祭⒋髮W(xué)的LopesMA研究表明，口服胰島素的生物利用率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于皮下注射胰島素。而且，目前大部分的專利都是建立在體外試驗(yàn)或者動(dòng)物試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，到底能否用于人體，也未可知。

　　更讓人揪心的是，Gezira大學(xué)的Elsayed證明，我們攝取的食物對(duì)胰島素的生物利用率有較大影響。如果，這項(xiàng)研究被更多的證實(shí)的話，那么之前對(duì)口服胰島素的生物利用率的評(píng)估就是偏高的。因?yàn)閹缀跛信R床試驗(yàn)都沒(méi)有考慮到這一影響因素。

　　另外，從前面幾家公司的臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，大部分藥物都是中途停止臨床試驗(yàn)。但是這些公司并不公開(kāi)他們?cè)谂R床上遇到的問(wèn)題，導(dǎo)致其他公司重蹈覆轍，這在一定程度上也阻礙了口服胰島素的研究進(jìn)展。

　　總之，折騰了快100年了，還沒(méi)有一款口服胰島素能夠面市。難怪越來(lái)越多的科研人員唱衰口服胰島素，甚至認(rèn)為口服胰島素是科學(xué)界的集體幻想。

　　雖然口服胰島素可能是“鏡中花，水中月”，皮下注射又是一樁痛苦的體驗(yàn)。那么重癥糖尿病患者是不是就真沒(méi)轍了，只能聽(tīng)天由命了呢？當(dāng)然不是，現(xiàn)在已經(jīng)有研究人員開(kāi)始探究根治糖尿病的治療手段。