【新認(rèn)識(shí)】支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)

2017-12-06 來源：健客社區(qū) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：遺傳和環(huán)境因素的組合被認(rèn)為影響炎癥消退或進(jìn)展的重要因素，因此表觀遺傳修飾在環(huán)境和遺傳因素之間的調(diào)控尤為重要。

　　支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)

　　哮喘是一種復(fù)雜的、異質(zhì)性的慢性氣道炎癥性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。最早在1878年發(fā)現(xiàn)了肥大細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞，1986年定義了小鼠中的Th1和Th2細(xì)胞，直到1999年提出了哮喘表型，2003年鑒定了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、Th17、Th9和固有淋巴細(xì)胞（ILC）的作用機(jī)制。近年來，隨著對哮喘的不斷深入研究，其發(fā)病機(jī)制有了更多的新進(jìn)展。

　　1哮喘的遺傳學(xué)進(jìn)展

　　1.1哮喘的表型、內(nèi)型與基因型越來越多的研究證實(shí)，哮喘的表型、內(nèi)型與基因型密切相關(guān)。有學(xué)者[1]提出哮喘的表型與內(nèi)型之間的聯(lián)系，2型免疫應(yīng)答優(yōu)勢型哮喘可分為3個(gè)主要的表型：嗜酸細(xì)胞性炎癥、變應(yīng)原致敏（存在抗原特異性IgE）、氣道高反應(yīng)性及重塑。在兒童哮喘的不同表型中，同樣存在不同的內(nèi)型（endotype）[2]。在嗜酸性哮喘兒童中，通常觀察到增厚的基底膜，上皮細(xì)胞死亡和微血管形成。而在嗜中性粒細(xì)胞哮喘兒童的痰液細(xì)胞內(nèi)表現(xiàn)出基因粘液病毒抗性1，寡聚腺苷酸合成酶和維甲酸的過度表達(dá)[3]。此外，有學(xué)者[4]研究了哮喘和COPD有關(guān)的內(nèi)型和相應(yīng)的基因型，并提出，一些臨床表型可以在一個(gè)患者中重疊，相同的臨床表型可能來自不同的內(nèi)型和基因型。因此，未來的治療方案可能針對各種由不同的病理生理機(jī)制定義的內(nèi)型，如2型炎癥，病毒感染的易感性的增加，肺發(fā)育損傷，細(xì)菌克?。ū?）。

　　1.2哮喘的遺傳學(xué)進(jìn)展

　　1.2.1遺傳學(xué)證據(jù)：哮喘的發(fā)生具有家族聚集性特點(diǎn)，同卵雙生的雙胞胎共同發(fā)生哮喘的比率高于異卵雙生的雙胞胎，哮喘的遺傳度約為60%[5]。哮喘是多基因遺傳病，目前已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個(gè)哮喘易感基因，這些基因與特應(yīng)性(atopy)、氣道高反應(yīng)性(AHR)、炎癥介質(zhì)(如細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子等)的產(chǎn)生、Th細(xì)胞亞群比例等均有相關(guān)。

　　1.2.2常用研究策略及候選基因：主要包括全基因組關(guān)聯(lián)研究、候選基因策略和定位克隆策略。目前已知的哮喘的遺傳性進(jìn)展主要來自全基因掃描及候選基因（Candidategenes）的研究結(jié)果。近年來研究的相關(guān)熱門候選基因見表2[6]。基于GWAS研究[7]，發(fā)現(xiàn)有意義的候選基因見表3。

　　1.2.3基因多態(tài)性除了候選基因外，候選基因的基因多態(tài)性(SNPs)與哮喘密切相關(guān)。近年來相關(guān)的基因多態(tài)性研究熱點(diǎn)有以下內(nèi)容：細(xì)胞因子及其受體，趨化因子及其受體，β2腎上腺素受體，血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶，解聚素和金屬蛋白酶域33，血清類黏蛋白1樣蛋白3，谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶。在過敏性哮喘中，目前較為認(rèn)可的基因多態(tài)性包括：HLADQ、HLADPB1、IL4、IL13、TEBT、IL10&TGF-Bata、ACE等[7]。還有更多的基因多態(tài)性等待研究。

　　2哮喘的表觀遺傳學(xué)進(jìn)展

　　遺傳和環(huán)境因素的組合被認(rèn)為影響炎癥消退或進(jìn)展的重要因素，因此表觀遺傳修飾在環(huán)境和遺傳因素之間的調(diào)控尤為重要。哮喘發(fā)生的表觀遺傳學(xué)調(diào)控包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控等[8]。

　　2.1DNA甲基化改變DNA甲基化狀態(tài)可能導(dǎo)致細(xì)胞因子及轉(zhuǎn)錄因子的基因表達(dá)差異。在Dp/Df激活的哮喘患者中，未甲基化的IL-4和I；-4的表達(dá)水平增高相關(guān)[9]。Somineni等人的研究發(fā)現(xiàn)在空氣污染地區(qū)出生的兒童與健康的兄弟姐妹和對照者相比較，TET1啟動(dòng)子的CpG位點(diǎn)顯示出低甲基化[10]。Murphy等人的單卵雙生子的哮喘研究顯示了不同的甲基化模式與兒童哮喘有關(guān)，HLX基因下游的CpGs不同的甲基化模式提示了哮喘可能的發(fā)病機(jī)制[11]。在一項(xiàng)哮喘患者的全基因組分析研究中[12]發(fā)現(xiàn)，氣道中的DNA甲基化在介導(dǎo)遺傳變異對哮喘風(fēng)險(xiǎn)和臨床過程的影響方面起核心作用。

　　2.2組蛋白修飾組蛋白修飾可以對基因表達(dá)具有活化和抑制功能。每個(gè)組蛋白殘基的修飾程度和修飾的組合和位置對基因表達(dá)和組蛋白結(jié)構(gòu)的影響可能有顯著差異[13]。調(diào)控組織蛋白PTM的許多酶在真核生物中大部分保守。其表達(dá)受到遺傳和環(huán)境因素的影響。例如，嚴(yán)重哮喘兒童的被動(dòng)吸入煙霧大大降低了組織蛋白脫乙酰酶（HDAC）2在肺泡巨噬細(xì)胞中的表達(dá)。HDAC2可以在組蛋白3和組蛋白4上賴氨酸殘基脫乙?；痆14]。HDAC2由皮質(zhì)類固醇上調(diào)，從而抑制炎癥基因表達(dá)和減輕肺損傷。組蛋白修飾基因的治療潛力具有很強(qiáng)的證據(jù)基礎(chǔ)，特別是HDAC2在哮喘中的作用。

　　2.3非編碼RNAmiRNA是一類長19～25個(gè)核苷酸的小分子非編碼RNA，它不僅參與了DCs的表型分化，而且還參與了幼稚T淋巴細(xì)胞的分化，參與哮喘氣道炎癥和氣道重塑的調(diào)控，microRNAs被證明是未來哮喘治療的目標(biāo)[15]。Levanen等[16]對哮喘患者和健康者的支氣管肺泡灌洗液中miRNA進(jìn)行差異性芯片檢測，發(fā)現(xiàn)有24個(gè)miRNA表達(dá)存在明顯差異，其中主要包括let-7家族成員。let-7miRNA可抑制IL-13表達(dá)，降低Th2炎癥[17]。

　　3哮喘的氣道炎癥、氣道重塑和氣道高反應(yīng)性

　　3.1哮喘的氣道炎癥不同的哮喘內(nèi)型具有不同程度的炎癥、氣道反應(yīng)性、黏液分泌及氣道重塑，可通過上皮細(xì)胞及免疫細(xì)胞等介導(dǎo)[18]。在過敏或IgE介導(dǎo)的哮喘的典型模型中，各種環(huán)境暴露觸發(fā)氣道上皮細(xì)胞和引發(fā)免疫應(yīng)答的樹突狀細(xì)胞相互作用。氣道上皮通過模式識(shí)別受體識(shí)別蛋白酶活性變應(yīng)原或微生物，導(dǎo)致多種細(xì)胞因子、核苷酸和脂肪酸代謝物的表達(dá)，隨后發(fā)送信號(hào)給負(fù)責(zé)招募的TH1或TH2細(xì)胞因子，嗜中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的免疫細(xì)胞[19]。樹突細(xì)胞處理來自這些環(huán)境暴露的抗原，并將其呈遞給T細(xì)胞，引發(fā)TH2型淋巴細(xì)胞的克隆擴(kuò)增。TH2型細(xì)胞的克隆擴(kuò)增導(dǎo)致IL-4，IL-13和IL-5的形成以及B細(xì)胞的分類轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgE。此外，TH2細(xì)胞因子上調(diào)肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞增殖，活化的肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生額外的TH2細(xì)胞因子，使氣道炎癥持續(xù)。來自哮喘的支氣管活檢顯示，哮喘患者存在嗜酸性粒細(xì)胞，活化的肥大細(xì)胞和Th2細(xì)胞為主的T細(xì)胞浸潤。由于增生和肥大，導(dǎo)致氣道上皮發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變，包括上皮下的膠原沉積和氣道平滑肌增厚，新生血管數(shù)量以及粘液增生也有增加[20]。

　　3.2氣道重塑氣道重塑的特征是存在不同的結(jié)構(gòu)改變，例如粘液的化生，網(wǎng)狀層狀增厚，血管生成增加，上皮下纖維化和平滑肌肥大、增生。這些結(jié)構(gòu)修飾都是由不同的免疫學(xué)相關(guān)的介質(zhì)或細(xì)胞機(jī)制。與氣道重塑相關(guān)的細(xì)胞主要包括T細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞，肥大細(xì)胞，成纖維細(xì)胞和其他上皮細(xì)胞。近年來研究顯示，氣道上皮細(xì)胞在氣道重塑起到重要作用[21]。上皮間充質(zhì)營養(yǎng)單元（EMTU）是上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞之間的成纖維細(xì)胞層。這些成纖維細(xì)胞能夠分化為肌成纖維細(xì)胞，作為對一些局部刺激的反應(yīng)，并分泌不同的細(xì)胞介質(zhì)和蛋白質(zhì)，影響上皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞，血管和神經(jīng)末梢的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)。支氣管上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymaltransformation，EMT)通過上皮-間充質(zhì)營養(yǎng)單位的可變活化，可能導(dǎo)致不同哮喘表型的出現(xiàn)，從而提供更有針對性的治療方法[22]。

　　3.3氣道高反應(yīng)性氣道高反應(yīng)性（AHR）表現(xiàn)為氣道對各種刺激因子出現(xiàn)過強(qiáng)或過早的收縮反應(yīng)，是哮喘發(fā)生發(fā)展的重要因素。Nassenstein[23]研究提示，神經(jīng)生長因子可能是調(diào)節(jié)哮喘神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)失衡機(jī)制中的啟動(dòng)因素，它由炎癥部位的細(xì)胞產(chǎn)生，引起平滑肌收縮，調(diào)節(jié)白細(xì)胞產(chǎn)生促炎分子，促使氣道感覺神經(jīng)增生、敏感化，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性。近年來，發(fā)現(xiàn)多種產(chǎn)物可能和氣道高反應(yīng)性有關(guān)，如p22phox[24]，白細(xì)胞介素33[25]，α5β1整聯(lián)蛋白[26]等。

　　4哮喘的其他相關(guān)機(jī)制

　　4.1職業(yè)性哮喘的發(fā)病機(jī)制職業(yè)性哮喘（OA）是所有工業(yè)化國家最常見的工作型肺病之一。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多因素有助于化學(xué)誘導(dǎo)的OA的發(fā)病機(jī)制，包括先天免疫機(jī)制，以及上皮損傷，氣道重塑，氧化應(yīng)激，神經(jīng)源性炎癥和遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的非免疫機(jī)制。與OA易感性增加相關(guān)的基因包括HLAII類基因和與先天免疫，Th2免疫和抗氧化酶基因相關(guān)的基因[27]。

　　4.2兒童肥胖與哮喘的可能機(jī)制AHR是哮喘的主要特征。當(dāng)肥胖個(gè)體的肺容積減少時(shí)，氣道直徑相應(yīng)減少，隨著時(shí)間的推移，它可以干擾平滑肌功能并增加氣道阻塞和高反應(yīng)性。有針對兒童和成人哮喘的前瞻性研究報(bào)告[28]顯示，肥胖成年人的肺功能明顯下降，兒童則無此結(jié)果?？梢姺逝謨和拖年P(guān)系尚未明確，表明在兒童肥胖研究中需要更多的調(diào)查評估。

　　4.3吸煙與哮喘的相關(guān)機(jī)制哮喘中的吸煙常常存在，并且常常伴隨著癥狀惡化，肺功能下降加快，入院次數(shù)增加，哮喘嚴(yán)重程度更高，哮喘控制較差，對皮質(zhì)類固醇反應(yīng)降低。此外，它與呼吸道壁粘膜下層中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量減少和肥大細(xì)胞數(shù)量增加有關(guān)。吸煙哮喘患者的上皮厚度和杯狀細(xì)胞增生增加證明氣道重塑增加。煙草誘發(fā)氣道炎癥改變和哮喘重塑的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的，很大程度上是未知的。減少皮質(zhì)類固醇反應(yīng)的潛在機(jī)制也是未知的[29]。

　　4.4哮喘急性發(fā)作的可能機(jī)制在急性哮喘中使用誘導(dǎo)痰的氣道炎癥研究表明，哮喘急性發(fā)作具有嗜中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞混合物的異質(zhì)炎癥浸潤，這種炎癥浸潤的模式與過敏原誘發(fā)的哮喘模型不同。這表明急性哮喘的發(fā)病機(jī)制與慢性疾病的發(fā)病機(jī)制不同[30]。T細(xì)胞活化是急性重癥哮喘的重要特征，表現(xiàn)為外周血中T細(xì)胞標(biāo)志物增加，以及致死性哮喘病例組織中活化（CD25+）CD8細(xì)胞數(shù)量增加。氧化應(yīng)激是急性重癥哮喘的另一個(gè)關(guān)鍵，急性哮喘中標(biāo)記的粒細(xì)胞流入和激活伴隨著氧自由基生成增加，宿主抗氧化防御被破壞，并導(dǎo)致脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的氧化[51]。

　　5總結(jié)與展望

　　哮喘是多基因病，多基因病的復(fù)雜性導(dǎo)致哮喘的遺傳學(xué)進(jìn)展較慢，目前僅有相關(guān)的候選基因。表觀遺傳學(xué)的出現(xiàn)，使我們能深入了解哮喘發(fā)病的基因調(diào)控機(jī)制。哮喘的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，氣道炎癥、重塑和AHR等只是其理論的一部分，相關(guān)的炎性細(xì)胞、炎性介質(zhì)等形成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，如何全局把握其發(fā)病機(jī)制，成為研究的難點(diǎn)。相信隨著生物學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)以及表觀遺傳學(xué)等的進(jìn)展，在不久的將來，將會(huì)有更大的研究突破。