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噻托溴銨在兒童及青少年重癥哮喘也有效嗎?

摘要:兒科醫(yī)生能從這兩個大型臨床研究中獲得什么啟示呢?首先,關(guān)于中重度哮喘兒童的研究表明,對此年齡段患者,噻托溴銨可能是臨床上重要的支氣管擴張劑。

  哮喘存在著不同的表型,且不同表型對治療的反應可能不同,因此我們需要開拓新型的吸入型治療方法,這些方法不限于現(xiàn)有的短效?2受體激動劑(SABA)、長效?2受體激動劑(LABA)和吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)等治療手段。近期III期臨床試驗表明,噻托溴銨(一種長效的毒蕈堿樣受體拮抗劑)治療成人哮喘非常有前景。在這些哮喘患者數(shù)據(jù)中,兩個最新的循證醫(yī)學證據(jù):1)評估LABA/ICS聯(lián)合治療控制不佳患者添加噻托溴銨的作用,結(jié)果顯示,作為ICS/LABA治療的一個補充:加用噻托溴銨組,需要口服激素的哮喘急性發(fā)作次數(shù)顯著降低。2)ICS基礎上增加噻托溴銨,與ICS增加LABA進行療效對比。結(jié)果示,雖然LABA在改善哮喘患者生活質(zhì)量方面略勝一籌,噻托溴銨對哮喘患者肺功能一些指標改善更佳,盡管這些差異很小。

  目前臨床特別關(guān)注噻托溴銨在兒童和年青哮喘中的治療價值。這些研究中的第一個成果發(fā)表于2016年JAllergyClinImmunol雜志,其入選對象為中重度兒童哮喘和12-17歲的年輕患者,目的是評估ICS且未用白三烯拮抗劑(LTRA)治療的患者中添加噻托溴銨的療效。研究持續(xù)時間為24周。受試者必須為ICS治療(有或無聯(lián)合LABA或LTRA)基礎上仍然有癥狀、FEV1%=60-90%且具有≥12%的可逆性。24周時達到了預期主要觀察終點,即在應用5μg噻托溴銨(1/日)后3小時FEV1峰值改善具有明顯優(yōu)勢。進一步統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn),與安慰劑對比,2、5μg噻托溴銨組即達到治療優(yōu)勢,但相比5μg噻托溴銨而言療效降低。次要終點:對使用急救藥物或哮喘控制無顯著差異。

  近期發(fā)表于《歐洲呼吸雜志》的III期臨床研究探討了在更嚴重哮喘兒童中噻托溴銨的療效。此研究的設計大致類似于先前的關(guān)于中重度哮喘的試驗,招募有癥狀的兒童和年輕患者,他們的哮喘控制問卷(ACQ)平均得分≥1、5。然而,此研究也存明顯不同的地方,包括研究持續(xù)時間為12周,患者需要高劑量的ICS和至少一種額外的控制性藥物(LABA或LTRA)。雖然此研究5μg噻托溴銨(1/日)治療沒有達到對FEV1改善的統(tǒng)計學意義結(jié)果,也未能進一步劑量分析,但在早晨及晚間用藥前最高峰流速(PEF)有一些改善,ACQ評分上也有一些有益趨勢。

  兒科醫(yī)生能從這兩個大型臨床研究中獲得什么啟示呢?首先,關(guān)于中重度哮喘兒童的研究表明,對此年齡段患者,噻托溴銨可能是臨床上重要的支氣管擴張劑。然而,必須指出的是,相對于LABA而言,這個試驗并沒有得出關(guān)于噻托溴銨更有利的結(jié)論。事實上,在中重度哮喘試驗中,30%的兒童在進行試驗之前或試驗過程中必須停止LABA治療,而這種治療方式的改變在臨床管理中并不常見。在更嚴重的兒童哮喘患者中噻托溴銨療效不顯著,這一點提醒人們,僅根據(jù)成年哮喘得出的研究結(jié)論不能直接應用于兒童哮喘。

  為什么在兒童重癥哮喘患者中噻托溴銨的支氣管擴張劑的作用沒有得到體現(xiàn),其機制尚不清楚。也許這與重度和中度兒童哮喘中存在不同表型有關(guān)。另外,因為所有在重度哮喘試驗中的兒童都繼續(xù)使用他們的控制性藥物,這可能提示ICS+LABA基礎上加用噻托溴銨,并沒有提供額外的獲益。因此,在更多臨床研究進行之前,噻托溴銨在兒童哮喘中的地位仍需進一步明確。

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