過去一年，美國食品藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）對2型糖尿病患者中腸促胰素類藥物（GLP-1激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑）上市后的胰腺炎和胰腺癌報(bào)告引起的安全性問題進(jìn)行了獨(dú)立地綜合評估，包括非臨床毒理數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及流行病學(xué)數(shù)據(jù)。其評估結(jié)果發(fā)表于2014年2月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

　　根據(jù)腸促胰素類藥物上市申請?zhí)峁┑拇罅糠桥R床數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA再次評估了250項(xiàng)毒理研究，包括18000只健康動(dòng)物，其中嚙齒類動(dòng)物15480只，非嚙齒類動(dòng)物2475只。這些毒理研究中的顯微組織學(xué)檢查并未發(fā)現(xiàn)胰腺毒性效應(yīng)或胰腺炎證據(jù)。未見用腸促胰素類藥物治療大鼠和小鼠2年（即其壽命）出現(xiàn)胰腺腫瘤，甚至在大大超過臨床試驗(yàn)中的藥物劑量時(shí)仍是如此。EMA對歐盟已上市的腸促胰素類藥物（表1）進(jìn)行了相似的回顧研究。

　　這些毒理研究的缺陷是僅使用了健康動(dòng)物。因此，F(xiàn)DA又要求上市腸促胰素類藥物的贊助商在糖尿病嚙齒類動(dòng)物模型中進(jìn)行了為期3個(gè)月的胰腺毒理研究。3項(xiàng)研究已經(jīng)完成并已提交FDA審查，未見治療相關(guān)的胰腺不良反應(yīng)。另外，有大約120張組織病理切片提供給3位FDA病理學(xué)家進(jìn)行獨(dú)立盲法檢查，F(xiàn)DA專家的報(bào)告與贊助商的報(bào)告一致。

　　FDA審查的臨床安全數(shù)據(jù)庫包括來自200項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。參加者大約41000例，其中28000例曾使用腸促胰素類藥物，15000例使用達(dá)24周以上，8500例使用達(dá)52周以上。EMA也對所有在歐盟上市的腸促胰素類藥物的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。上市前臨床試驗(yàn)報(bào)告了胰腺炎的發(fā)生有較小的差異（雖然整體的事件數(shù)量較小）。對25項(xiàng)試驗(yàn)中14611例服用西格列汀的2型糖尿病患者進(jìn)行匯集分析，未發(fā)現(xiàn)胰腺炎或胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加的令人信服的證據(jù)。

　　目前。關(guān)于腸促胰素類藥物治療2型糖尿病患者的兩項(xiàng)心血管結(jié)局試驗(yàn)SAVOR試驗(yàn)和EXAMINE試驗(yàn)已經(jīng)完成。其中報(bào)告的急性胰腺炎發(fā)生率非常低，藥物組和安慰劑組發(fā)生率相似（SAVOR試驗(yàn)中分別為22例和16例，EXAMINE試驗(yàn)中分別為12例和8例）。SAVOR試驗(yàn)中報(bào)告的胰腺癌發(fā)生率分別為藥物組5例，安慰劑組12例，EXAMINE試驗(yàn)中兩組均無胰腺癌發(fā)生。

　　FDA和EMA也獨(dú)立分析了一些觀察性研究，以探討腸促胰素類藥物與急性胰腺炎的可能相關(guān)性，但結(jié)果并不一致。這些研究有某種程度的方法學(xué)缺陷，包括效力有限、結(jié)果的可信度低、協(xié)變量確定不完全、混雜因素控制不夠。

　　FDA和EMA均認(rèn)為，關(guān)于腸促胰素類藥物與胰腺炎及胰腺癌因果關(guān)系的斷言——正如近期文獻(xiàn)和媒體的報(bào)告——與目前的數(shù)據(jù)并不一致。FDA和EMA未達(dá)成關(guān)于其因果關(guān)系的最終結(jié)論。雖然審查的全部數(shù)據(jù)令人放心，但是在更多數(shù)據(jù)出現(xiàn)之前，胰腺炎將繼續(xù)被認(rèn)為是與這些藥物相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。FDA和EMA認(rèn)為目前的數(shù)據(jù)已在藥品信息和藥品說明書中得到充分反映。FDA和EMA將繼續(xù)監(jiān)測其安全性問題。目前的策略包括繼續(xù)從心血管結(jié)局試驗(yàn)和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中系統(tǒng)收集關(guān)于胰腺炎和胰腺癌的數(shù)據(jù)，以進(jìn)行薈萃分析，以及在未來積累更多關(guān)于胰腺炎和胰腺癌信號的知識。

　　表1.FDA和EMA批準(zhǔn)的腸促胰素類藥物

　　延伸閱讀

　　既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未證實(shí)利拉魯肽增加胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

　　Nyborg等人2010年發(fā)表于Diabetes的文章顯示，對大鼠和小鼠注射利拉魯肽2年(n>1000)和對猴子注射利拉魯肽87周，動(dòng)物沒有發(fā)生肉眼可見的胰腺炎，并且動(dòng)物中應(yīng)用的劑量相當(dāng)于人類治療劑量的36-60倍。而僅小鼠中可見幾例顯微鏡下的胰腺炎，且與死亡無關(guān)。

　　Nyborg等2012年發(fā)表的一項(xiàng)研究對使用利拉魯肽的動(dòng)物胰腺細(xì)胞增殖情況進(jìn)行了定性評估。結(jié)果顯示，肉眼未見與藥物治療有關(guān)的胰腺炎證據(jù)。組織學(xué)評估顯示：在小鼠中，利拉魯肽大劑量組鏡下未見異常表現(xiàn)；在大鼠中，未見明確胰腺炎的信號；在4周和13周的大鼠研究中，利拉魯肽和對照組均未見異常；在26周的大鼠研究中，利拉魯肽和對照組的異常同樣無明顯差異(P>0.05)，見下表2；利拉魯肽和對照組的細(xì)胞增殖情況相似。此外，Vrang等人在Zucker糖尿病肥胖小鼠中研究顯示，為期13周的利拉魯肽治療未導(dǎo)致Zucker糖尿病肥胖小鼠胰腺腺泡和導(dǎo)管細(xì)胞重量增加和增殖。

　　臨床試驗(yàn)未能證實(shí)利拉魯肽增加胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

　　近期，一項(xiàng)利拉魯肽與其他抗糖尿病藥物相比的前瞻性胰腺炎和胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果發(fā)表于《糖尿病、肥胖與代謝雜志》，流行病學(xué)家D.Funch等研究者對美國商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫（2010年2月~2013年3月）中起始利拉魯肽、艾塞那肽、二甲雙胍、吡格列酮或起始DPP-4抑制劑或磺脲類藥物的人群中位隨訪15個(gè)月，根據(jù)泊松回歸模型評估了初級住院病人在新的保險(xiǎn)索賠中胰腺炎或胰腺癌的發(fā)生率（incidencerate,IR/1000000人年）、比值比（rateratio，RR）和95%CI。

　　結(jié)果顯示，利拉魯肽急性胰腺炎的發(fā)生率為187.5/1000000人年，所有非GLP-1為基礎(chǔ)治療藥物急性胰腺炎的發(fā)生率為154.4/1000000人年，二者相比的校正RR為1.10（95%CI：0.81~1.49）。利拉魯肽胰腺癌的發(fā)生率為19.9/1000000人年，所有非GLP-1為基礎(chǔ)治療的胰腺癌發(fā)生率為33.0/1000000人年，校正RR0.65（95%CI：0.26~1.60）。該研究表明，健康保險(xiǎn)索賠中急性胰腺炎或胰腺癌的發(fā)生率，利拉魯肽與其他降糖藥物相似。

　　小結(jié)

　　胰腺炎是一種多因素疾病，其危險(xiǎn)因素除高甘油三酯血癥、肥胖、糖尿病等代謝性疾病以及藥物之外，還包括膽結(jié)石、胰腺腫瘤等結(jié)構(gòu)性改變，病毒、細(xì)菌等感染因素，腹部外傷、大量飲酒、遺傳等。目前的動(dòng)物和臨床研究不能證實(shí)利拉魯肽增加胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。未來，更多關(guān)于腸促胰素類藥物胰腺炎臨床前安全性研究將會開展。LEADER（利拉魯肽對糖尿病的影響和作用:心血管終點(diǎn)結(jié)果評估）研究也將在9000多例2型糖尿病患者中進(jìn)行胰腺炎安全性評估，其中包括篩查記錄急慢性胰腺炎和膽道疾病病史，在隨訪中測定淀粉酶和脂肪酶水平，對可能有潛在胰腺炎的持久嚴(yán)重腹痛的病例給予額外檢查。而且，所有疑似急性胰腺炎的事件將由獨(dú)立的事件裁定委員會進(jìn)行評估。期待這些研究結(jié)果為我們帶來更為確鑿的證據(jù)。