近日，國際乳腺癌重量級(jí)學(xué)術(shù)活動(dòng)的“收官之作”——圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）在美國盛大召開。SABCS是全球最具影響力、規(guī)模最大的專業(yè)乳腺癌學(xué)術(shù)會(huì)議之一，學(xué)術(shù)內(nèi)容涵蓋基礎(chǔ)、臨床、預(yù)防以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等多個(gè)方面的最新研究。

本文著重對(duì)乳腺癌預(yù)防專場進(jìn)行介紹。乳腺癌預(yù)防專場有三個(gè)講題，分別是“低劑量他莫西芬及其他策略優(yōu)化預(yù)防性治療”、“高危婦女乳腺癌監(jiān)測的目標(biāo)方法：最新技術(shù)的更新和使用方法”、“遲還是早：考慮風(fēng)險(xiǎn)隨著時(shí)間的推移，以及對(duì)管理的影響”。

“低劑量他莫西芬及其他策略優(yōu)化預(yù)防性治療”

來自熱亞那加萊拉醫(yī)院的DeCensi教授作了題為“低劑量他莫西芬及其他策略優(yōu)化預(yù)防性治療”的報(bào)告。

權(quán)威數(shù)據(jù)表明，癌癥預(yù)防治療的使用率非常低。原因主要包括對(duì)副作用的恐懼、不同程度的出現(xiàn)更年期癥狀，以及罕見的嚴(yán)重不良事件。此外，歐洲的醫(yī)生不愿意開具乳腺癌預(yù)防性治療藥物的原因包括：預(yù)防性用藥在大多數(shù)國家超出了說明書范圍、在臨床實(shí)踐中應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)模型存在困難、醫(yī)生無法給出非常明確的建議、缺乏可靠的敏感生物標(biāo)志物評(píng)價(jià)療效、預(yù)防性治療缺乏商業(yè)利益。要推行預(yù)防性治療，關(guān)鍵在于決策輔助工具，以提高對(duì)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)，并更好地理解拒絕預(yù)防治療者的心理因素。

預(yù)防性治療策略的實(shí)施，應(yīng)該嘗試更好地完善所謂的ABC范式——有效和安全的藥物、可靠的相關(guān)生物標(biāo)記物、高風(fēng)險(xiǎn)人群的識(shí)別。

在生物標(biāo)記物方面，根據(jù)IBIS-I試驗(yàn)的結(jié)果，提出了使用乳腺鉬靶檢查腺體密度的方法。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在使用他莫昔芬治療1年至1年半后，進(jìn)行乳腺鉬靶檢查，測得腺體密度降低10%以上的女性，隨后的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低了63%[1]。

在高風(fēng)險(xiǎn)人群的識(shí)別方面，研究表明，在組織學(xué)診斷為乳腺癌前病變的女性患者更多的應(yīng)用預(yù)防性內(nèi)分泌治療，包括非典型導(dǎo)管增生(ADH)、導(dǎo)管原位癌和小葉原位癌(DCIS和LCIS)。此外，BRCA基因突變的攜帶者、Gail/Tyrer-Cuzick/BCSC模型中被評(píng)為高危的女性也是預(yù)防性治療的適用人群。

為了增加預(yù)防性藥物的效用，較安全的給藥方式包括低劑量用藥、他莫昔芬與雌激素相結(jié)合給藥，以及在靶器官局部用藥。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，低劑量他莫昔芬（1mg、5mg）對(duì)Ki-67表達(dá)的影響與標(biāo)準(zhǔn)劑量相當(dāng)，他莫昔芬的最小有效劑量可以允許低于20mg/天[2]。

基于以上這些因素，DeCensi教授團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)了他莫昔芬降級(jí)治療的III期臨床試驗(yàn)，他們認(rèn)為在較短的時(shí)間內(nèi)給予較低劑量的內(nèi)分泌治療可以有效地預(yù)防乳腺上皮內(nèi)瘤變復(fù)發(fā)，但毒性低于標(biāo)準(zhǔn)劑量，應(yīng)用他莫昔芬5mg/天，或者定義為“babytam”。對(duì)于激素敏感或未知的乳腺上皮內(nèi)瘤變，包括ADH、LCIS或DCIS的婦女，術(shù)后3年給予Babytam或安慰劑。

共有500名年齡小于等于75歲的女性被納入，在5.1年的中位隨訪后，應(yīng)用babytam顯著降低了52%的復(fù)發(fā)率和75%的對(duì)側(cè)乳房事件。兩組之間的嚴(yán)重不良事件和患者回訪結(jié)果沒有差異，除了babytam每天出現(xiàn)潮熱的頻率略有增加，每天增加量不到一次[3]。這些結(jié)果為浸潤性乳腺癌前的疾病管理提供了一種新的治療選擇，并為Gail、Tyrer-Cuzick或BCSC模型的高危未患病女性的研究打開了大門。

也有團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用依西美坦進(jìn)行類似的研究，在乳腺癌手術(shù)前試驗(yàn)的機(jī)會(huì)窗口中，將兩個(gè)較低的劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行比較[4]。另一項(xiàng)HOT試驗(yàn)中評(píng)估了他莫昔芬和血清雌激素結(jié)合的治療，主要是為了減少絕經(jīng)期癥狀，而且進(jìn)行激素替代療法的婦女加用他莫昔芬后乳腺癌患癌風(fēng)險(xiǎn)及激素缺乏的風(fēng)險(xiǎn)都得到了降低，結(jié)果是積極的。但由于WHI試驗(yàn)的負(fù)面結(jié)果影響了本研究的患者招募，該研究的后續(xù)動(dòng)力不足[5]。

不過，這一概念現(xiàn)在正被一種結(jié)合了馬雌激素和Bazedoxifene的藥物重新提出。初步結(jié)果表明，藥物使用后發(fā)揮了良好的生物標(biāo)志物調(diào)節(jié)效果[6]。經(jīng)皮4-羥基他莫昔芬(Afimoxifene)凝膠的使用也在積極的臨床試驗(yàn)中，初步結(jié)果表明，這種外用的方法能夠使藥物在乳腺中達(dá)到足夠的活性濃度，并且能夠下調(diào)Ki-67水平[7]。

“高危婦女乳腺癌監(jiān)測的目標(biāo)方法：最新技術(shù)的更新和使用方法”

來自紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心的Jochelson教授作了題為“高危婦女乳腺癌監(jiān)測的目標(biāo)方法：最新技術(shù)的更新和使用方法”的報(bào)告。

Jochelson教授認(rèn)為，在多項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中，僅篩查乳腺鉬靶已被證明可將乳腺癌死亡率降低約30%。但是，這些研究沒有考慮乳腺癌患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體差異。隨著對(duì)乳腺癌了解的增加，乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素包括病理性的突變、年輕時(shí)接受胸部輻射、強(qiáng)家族史以及存在高危的癌前病變。很明顯，為了提高早期乳腺癌的檢出率和高風(fēng)險(xiǎn)女性的預(yù)后，輔助乳房成像技術(shù)的開展是必要的。此外，很明顯，不同的風(fēng)險(xiǎn)類型與乳腺癌的分子分型及表現(xiàn)形式息息相關(guān)，這些差異也可能導(dǎo)致其適合于不同的成像策略。

Jochelson教授介紹了標(biāo)準(zhǔn)的乳腺癌成像工具，如乳腺鉬靶和乳腺超聲，并將其與最新的乳腺癌成像技術(shù)進(jìn)行比較，包括數(shù)字乳腺斷層攝影，以及相對(duì)較新的生理成像篩查技術(shù)：數(shù)字乳腺增強(qiáng)造影、對(duì)比度增強(qiáng)的乳房MRI（在簡略的乳房核磁共振成像中包含更實(shí)時(shí)的信息）。最后討論了如何根據(jù)特定的危險(xiǎn)因素對(duì)篩查策略進(jìn)行微調(diào)，從而確定理想的篩查頻率、篩查開始時(shí)間和結(jié)束時(shí)間，以及將乳腺鉬靶、超聲與乳腺M(fèi)RI檢查相配合的策略。

“遲還是早：考慮風(fēng)險(xiǎn)隨著時(shí)間的推移，以及對(duì)管理的影響”

來自美國西北大學(xué)的Khan教授進(jìn)行了題為“遲還是早：考慮風(fēng)險(xiǎn)隨著時(shí)間的推移，以及對(duì)管理的影響”的講座。

Khan教授認(rèn)為，癌癥的風(fēng)險(xiǎn)管理圍繞著以下幾個(gè)重要領(lǐng)域展開：遺傳評(píng)估、監(jiān)測建議、降低風(fēng)險(xiǎn)的治療以及生活方式的改變。時(shí)間因素對(duì)所有這些領(lǐng)域都很重要，生活方式的改變可能是個(gè)例外。首先，在遺傳評(píng)估中，發(fā)病年齡是一個(gè)關(guān)鍵的參數(shù)。關(guān)于監(jiān)測及降低風(fēng)險(xiǎn)策略的決策是基于年齡和對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)間依賴性估計(jì)，最常用的時(shí)間段是5年、10年和剩余壽命(到85歲或90歲)。但是，一般很少有人注意到真正受益的時(shí)間范圍。例如，監(jiān)測建議是基于終生風(fēng)險(xiǎn)而制定，而實(shí)際上受益(根據(jù)癌癥確診來定義)不能超過檢測的準(zhǔn)備時(shí)間。

另一方面，降低風(fēng)險(xiǎn)的治療策略（尤其是藥物治療）通常是基于對(duì)未來5年的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)來制定。隨著MRI監(jiān)測、活檢、遺傳變異基因檢測的普及程度越來越高，越來越多的女性被認(rèn)定為高危人群，應(yīng)將“風(fēng)險(xiǎn)閾值”作為風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)建議的參考因素。通常的監(jiān)測建議是：對(duì)40多歲婦女的剩余壽命風(fēng)險(xiǎn)(RLR)估計(jì)一般按40年以上來計(jì)算。然而，對(duì)這些非常長期的預(yù)測的驗(yàn)證仍然是有問題的，相對(duì)而言，對(duì)10年時(shí)間框架的驗(yàn)證是最可靠的。

對(duì)于攜帶BRCA突變的女性，乳腺M(fèi)RI的監(jiān)測間隔一般是1-2年，對(duì)于有家族史但BRCA未突變的女性，MRI監(jiān)測可以每隔4年1次。預(yù)測BRCA1&2突變的女性平均臨床前可檢測期（影像學(xué)可檢測到癌癥之前的時(shí)間）估計(jì)為1-4年，而僅BRCA2突變的臨床前可檢測時(shí)間是2-7年。對(duì)于僅有家族史而BRCA基因未突變的婦女，類似的評(píng)估不太可能超過10年。因此，考慮到10年風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更高的可靠性，建議根據(jù)10年風(fēng)險(xiǎn)而不是RLR加強(qiáng)篩查似乎是最合理的。

使用風(fēng)險(xiǎn)降低藥物(RR-meds)的建議：與篩查相比，對(duì)于BRCA陰性的高風(fēng)險(xiǎn)女性，服藥5年的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值為≥1.7%。但是，接受藥物預(yù)防性治療者的比例一直很低，原因之一可能是評(píng)估得出的5年風(fēng)險(xiǎn)較低。在這種情況下，延長計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)間似乎是合理的，因?yàn)樗舴业谋Ｗo(hù)作用已知可延長至15年左右，芳香化酶抑制劑的作用時(shí)間也在這個(gè)范圍。綜上所述，使用10年風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值，被證明比使用RLR或5年間隔更合適，尤其便于對(duì)乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)女性的管理和咨詢，減輕醫(yī)患雙方的負(fù)擔(dān)。