早期乳腺癌患者全程管理——張強(qiáng)教授為何臨陣變卦？

姓名：XXX性別：女年齡：（絕經(jīng)后）

主訴：發(fā)現(xiàn)左乳無(wú)痛性腫塊6天

PE：左乳外上2.5cm腫塊，邊界欠清；左腋窩1.5cm淋巴結(jié)可及，活動(dòng)。右側(cè)（-）

鉬靶：左乳外上塊影伴內(nèi)部簇狀分布鈣化，BI-RADS4B。

超聲：左乳外上腫塊，BI-RADS:5；左腋下腫大淋巴結(jié)。

備注：全身檢查無(wú)特殊。既往史、家族史無(wú)特殊。

ROUND1：新輔助VS手術(shù)

初步判斷，這是一例可手術(shù)的“3陽(yáng)”LuminalB型老年女性乳腺癌患者。

會(huì)前討論支持新輔助的張強(qiáng)教授首先發(fā)言：第一、該例患者是一例初步判斷可以手術(shù)的患者，并且手術(shù)能夠明確腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移數(shù)量等，術(shù)后能明確更精準(zhǔn)的治療意見(jiàn)。第二、這類3陽(yáng)乳腺癌患者不確定因素較多，涉及HER2/ER等通路的干擾，對(duì)新輔助治療的療效會(huì)產(chǎn)生較多不確定的影響，因而支持先行手術(shù)。

臨陣倒戈直接手術(shù)派的張強(qiáng)教授讓主持人柳光宇教授在臺(tái)上大呼：你變卦了！

不期而遇的手術(shù)派與新輔派爭(zhēng)論，也讓現(xiàn)場(chǎng)氣氛更加熱烈起來(lái)。

幸而支持新輔派論據(jù)也十分充分。

楊紅健教授支持的新輔助方意見(jiàn)認(rèn)為：新輔助的主要目的包括首先將不可手術(shù)乳腺癌降期為可手術(shù)乳腺癌，其次將不可保乳的乳腺癌降期為可保乳的乳腺癌；該例患者顯然不符合上述兩點(diǎn)。獲得體內(nèi)藥敏反應(yīng)的相關(guān)信息，從而指導(dǎo)后續(xù)治療以期改善患者預(yù)后也是目的之一，但是并非所有需要行輔助化療的乳腺癌患者都適合推薦行新輔助化療。

楊教授也贊同：HER2陽(yáng)性型并不能作為優(yōu)選新輔助治療的單一依據(jù)。但結(jié)合該例患者的特點(diǎn)：1、腫塊大于2cm，且伴明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；2、這類患者已有部分臨床研究已經(jīng)暗示可能從新輔助治療獲益；3、既往認(rèn)為新輔助能否獲益多數(shù)基于新輔助化療，而現(xiàn)在新輔助治療已經(jīng)細(xì)化到新輔助靶向治療、免疫新輔助等，故該例患者很有可能從新輔助靶向治療獲益。KATHERINE等越來(lái)越多的臨床研究也給了我們更多啟示。

根據(jù)今年2月邵志敏教授、江澤飛教授等專家起草的《中國(guó)乳腺癌新輔助治療專家共識(shí)(2019年版)》，對(duì)新輔助治療患者的適應(yīng)證做了明確規(guī)定，而這部分規(guī)定也寫入了新指南中。

新指南指出：“在當(dāng)前臨床實(shí)踐過(guò)程中，乳腺癌新輔助治療的目的應(yīng)該從實(shí)際的臨床需求出發(fā)，以治療的目的為導(dǎo)向，主要包括：將不可手術(shù)乳腺癌降期為可手術(shù)乳腺將不可保乳的乳腺癌降期為可保乳的乳腺癌；以及獲得體內(nèi)藥敏反應(yīng)的相關(guān)信息，從而指導(dǎo)后續(xù)治療以期改善患者預(yù)后，而并非所有需要行輔助化療的乳腺癌患者都適合推薦行新輔助化療。三陰性型和HER2陽(yáng)性型并不能作為優(yōu)選新輔助治療的單一依據(jù)，當(dāng)同時(shí)伴有較高腫瘤負(fù)荷時(shí)可優(yōu)選新輔助治療。”

盡管現(xiàn)場(chǎng)大咖們討論很熱烈，但這樣爭(zhēng)議性的問(wèn)題，并沒(méi)有一致的結(jié)論。對(duì)該患者來(lái)說(shuō)，只有當(dāng)下最適合的、最可及的選擇，而沒(méi)有絕對(duì)的對(duì)和錯(cuò)。柳光宇教授引用MonicaMorrow教授對(duì)“新輔助治療一周期進(jìn)展后怎么辦？”的回答作為不是結(jié)論，但大家都認(rèn)可的觀點(diǎn)進(jìn)行了總結(jié)。MonicaMorrow教授認(rèn)為：對(duì)于一例可以手術(shù)的早期患者，新輔助只試一次，一旦進(jìn)展，立刻手術(shù)。

ROUND2：如果選擇新輔助治療&術(shù)后輔助治療，方案是什么？

中國(guó)乳腺癌新輔助治療專家組制定的《中國(guó)乳腺癌新輔助治療專家共識(shí)（2019年版）》指出，針對(duì)HER2陽(yáng)性的乳腺癌，NOAH臨床試驗(yàn)提示相比于單純化療，聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療能夠使pCR率提高19.0%，且3年無(wú)事件生存率提高15.0%。而在曲妥珠單抗聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗，能夠進(jìn)一步使pCR率提高16.8%~17.8%，且5年無(wú)進(jìn)展生存率提高5.0%。在曲妥珠單抗聯(lián)合化療基礎(chǔ)上加用拉帕替尼能夠使pCR率提高21.8%，但3年無(wú)事件生存率無(wú)顯著差異。

雙靶向藥物治療，包括不含化療的曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗方案和曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼方案未能顯著提高患者pCR率，且有增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)此，71%的專家認(rèn)同曲妥珠單抗+化療應(yīng)作為HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療的初始方案，同時(shí)在藥物可及的情況下，初始治療方案也可優(yōu)選曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療。

柳光宇教授認(rèn)為：雙靶向聯(lián)合化療新輔助雖然有獲益，但是就目前證據(jù)來(lái)看，性價(jià)比尚有限?？紤]到藥物可及性的問(wèn)題，似乎需要更多的臨床證據(jù)來(lái)驗(yàn)證。

基于輔助臨床試驗(yàn)中BCIRG006的10年無(wú)病生存率風(fēng)險(xiǎn)比評(píng)估，相比于單純化療，AC序貫T+靶向藥物和TCb+靶向藥物方案患者長(zhǎng)期生存的預(yù)后相近（A：蒽環(huán)類藥物；T：紫杉類藥物；Cb：卡鉑；C：環(huán)磷酰胺，下文同），且新輔助治療中ACOSOGZ1041試驗(yàn)也提示接受AC序貫T+靶向藥物和TCb+靶向藥物治療的患者的無(wú)病生存率相近（P=0.96）。因此，專家組認(rèn)為HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療在化療配伍方面，AC序貫T+抗HER2靶向藥物和TCb+抗HER2靶向藥物均為可選的初始治療策略。

基層醫(yī)生只需要結(jié)合患者一般情況和可及性，就能給出全方位參考意見(jiàn)。

ROUND3：HER2判讀變化對(duì)7%患者的影響

該例2年前的病例，患者當(dāng)時(shí)接受了保乳手術(shù)+腋窩淋巴結(jié)清掃，根據(jù)當(dāng)時(shí)的病理判讀，該例患者為HER2陽(yáng)性患者（見(jiàn)下圖），接受了相應(yīng)的治療。

當(dāng)時(shí)病理結(jié)果

然而意外之外，2019年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)（CBCS）病理指南的更新點(diǎn)影響到7%患者HER2的判斷，該例患者恰恰是其中之一。而根據(jù)新版病理指南，HER2/CEP17比值大于2.0，但HER2基因信號(hào)拷貝數(shù)較低，應(yīng)該判讀為：HER2陰性。

新HER2判讀標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《乳腺癌HER2檢測(cè)指南（2019版）》：雙探針FISH的判讀標(biāo)準(zhǔn)分以下5種情況

其中1、3、5組和舊版指南跟舊版無(wú)變化，而第2、4組對(duì)FISH的判讀較過(guò)去發(fā)生了變化。該病例就是第2種情況，根據(jù)現(xiàn)在的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，這類患者似乎從靶向治療獲益有限，不需要進(jìn)行靶向HER2治療。而第4種情況，既往可能定義為無(wú)法判斷，而現(xiàn)在有了明確的解讀。新指南病理報(bào)告對(duì)臨床的指導(dǎo)意見(jiàn)更全面。

ROUND4：多基因檢測(cè)有無(wú)必要

多基因檢測(cè)工具（OncotypeDX，Mammaprint）有助于指導(dǎo)輔助化療的決策，為特定部分Luminal型患者、臨床淋巴結(jié)陰性患者提供了重要的策略。是否推薦該患者接受多基因檢測(cè)來(lái)指導(dǎo)后續(xù)治療，現(xiàn)場(chǎng)又出現(xiàn)了兩種聲音。

支持推薦多基因檢測(cè)的專家認(rèn)為：國(guó)外70基因、21基因已經(jīng)積累了很多的數(shù)據(jù)。對(duì)于輔助有危險(xiǎn)因素患者后續(xù)治療，多基因檢測(cè)可以為國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐提供部分指導(dǎo)意義。針對(duì)這樣淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，部分檢測(cè)結(jié)果是可以豁免輔助化療的，并且可以給出更多靶向治療意見(jiàn)。

不支持多基因檢測(cè)的專家認(rèn)為：國(guó)外多基因檢測(cè)雖然已經(jīng)積累了非常多的數(shù)據(jù)來(lái)定義CUTOFF值。而國(guó)內(nèi)基因檢測(cè)公司沒(méi)有數(shù)據(jù)庫(kù)授權(quán)，且基因型有人種差異，不支持生硬照搬國(guó)外數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)臨床實(shí)踐。此外，國(guó)內(nèi)檢測(cè)公司應(yīng)該積累更多數(shù)據(jù)。該例患者不僅有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，還有癌栓。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)該會(huì)推薦化療。手機(jī)小程序根據(jù)已經(jīng)掌握的信息，也得出建議：輔助化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療。