近些年，關(guān)于免疫檢查點調(diào)控的生物醫(yī)藥研發(fā)越來越火爆。去年，首個免疫檢查點抑制劑已在中國獲批上市。它的出現(xiàn)是癌癥免疫治療的一個重大突破。它釋放了人體免疫系統(tǒng)的“剎車”，從而對腫瘤發(fā)動一場有效的攻擊。然而，這些療法并非對所有人都有效，且經(jīng)常伴有嚴重的副作用。因此，基于對免疫檢查點抑制劑的潛在反應(yīng)對患者進行分層可以使癌癥治療更加個性化。在了解抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)（免疫系統(tǒng)對抗腫瘤）的過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)了腸道微生物組的重要性。然而，潛在的分子機制仍然沒有明確。

現(xiàn)在，一項由SanfordBurnhamPrebys醫(yī)學(xué)研究所主導(dǎo)、40多名科學(xué)家和三家醫(yī)院參與的全球性合作已經(jīng)證明，腸道微生物組和免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力之間存在因果關(guān)系。科學(xué)家們確定了包含11種菌株的“雞尾酒”療法，它能激活免疫系統(tǒng)并延緩小鼠黑色素瘤的生長。該研究還指出了未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)的作用，這是一種維持蛋白質(zhì)健康(穩(wěn)態(tài))的細胞信號通路。在對免疫檢查點治療有反應(yīng)的黑色素瘤患者中觀察到UPR降低，這表明UPR可以作為將患者分層的潛在標志物。這項研究已發(fā)表在4月2日的《NatureCommunications》上。

美國芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院的癌癥免疫治療教授ThomasGajewski博士說：“免疫療法延長了很多癌癥患者的生命。然而，我們現(xiàn)在看到的這些令人難以置信的效果僅僅是冰山一角。通過研究對治療反應(yīng)與耐藥性機制，我們最終可以擴大受益于免疫療法的患者數(shù)量。這項研究為實現(xiàn)這一目標邁出了重要的一步。研究人員已將UPR確定為腸道微生物組與抗腫瘤免疫之間的重要聯(lián)系。鑒于先前的研究表明宿主微生物組在檢查點阻斷免疫治療的療效中起著因果作用，因此，這項新發(fā)現(xiàn)的機制有助于選擇對治療見效的患者，并幫助開發(fā)新型療法。”

根據(jù)美國癌癥協(xié)會的說法，盡管免疫檢查點療法顯著提高患者的存活率，但轉(zhuǎn)移性黑色素瘤仍然是最致命的皮膚癌。即使被用作聯(lián)合療法的一部分，免疫檢查點抑制劑也只對一半的患者有效，而這些見效的患者也可能會出現(xiàn)自身免疫相關(guān)的副作用以及有限的持久性（患者對治療有反應(yīng)的時間長度）等情況，有時患者還會對治療產(chǎn)生耐藥性。越來越多的證據(jù)支持腸道微生物組在有效免疫治療中的作用：抗生素和特定益生菌能降低治療效果，而某些細菌菌株則會增強療效。該研究為這些觀察結(jié)果提供了新的線索。

研究通訊作者、SanfordBurnhamPrebys醫(yī)學(xué)研究所教授Ze'evRonai博士說：“我們的研究建立了微生物組和抗腫瘤免疫療法之間的正式聯(lián)系，并指出了UPR在這一過程中的作用，以及解答了該領(lǐng)域長期存在的一個問題。這些結(jié)果還確定了一系列可以開啟抗腫瘤免疫力的細菌菌株，以及可用于將黑色素瘤患者進行分層的生物標志物，從而選擇合適的檢查點抑制劑來進行治療。”

"無聊的"的小鼠帶來令人興奮的結(jié)果

Ronai將實驗室的大部分精力都投入到理解癌癥如何響應(yīng)壓力以及對治療產(chǎn)生的耐藥性。作為這項研究的一部分，他和他的團隊正在研究一種缺乏環(huán)指蛋白5(RNF5)基因的小鼠模型，RNF5是一種泛素連接酶，可以幫助清除不適當(dāng)折疊或受損的蛋白質(zhì)。雖然這些分子特征對于當(dāng)前的研究至關(guān)重要，但是小鼠并沒有表現(xiàn)出該疾病的任何外在特征。

Ronai說：“因為這些小鼠沒有明顯的表型，所以我們稱它們?yōu)?lsquo;無聊的小鼠’。”

然而，當(dāng)這些缺乏RNF5的小鼠擁有完整的免疫系統(tǒng)和腸道微生物組時，它們就能抑制黑色素瘤的生長；而用抗生素雞尾酒作用于小鼠，或?qū)⑺鼈兣c普通野生同伴共同喂養(yǎng)，就會使抗腫瘤免疫力表型消失，并因此消除了腫瘤排斥。這表明腸道微生物組在抗腫瘤免疫中的重要作用。通過繪制參與這一過程的免疫組分，研究人員揭示出腸道環(huán)境中的幾個免疫系統(tǒng)組分，包括toll樣受體和特定的樹突細胞。UPR的降低在免疫和腸上皮細胞中普遍存在，這足以激活免疫細胞；而UPR信號的降低也與小鼠腸道微生物組的改變有關(guān)。

科學(xué)家們利用先進的生物信息學(xué)技術(shù)識別出缺乏RNF5小鼠腸道中富含的11種菌株。將這11種菌株植入到腸道無菌的小鼠體內(nèi)，可誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，減緩腫瘤生長。

為了證實這些結(jié)果與人類疾病有關(guān)，科學(xué)家們從三組轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中獲得了組織樣本。這些患者隨后接受了檢查點抑制劑治療。事實上，UPR組分(sXBP1,ATF4和BiP)的表達降低與對治療的反應(yīng)性相關(guān)。這表明在選擇應(yīng)接受免疫檢查點治療的患者時，存在潛在的預(yù)測性生物標志物。

接下來，科學(xué)家們計劃確定細菌產(chǎn)生的減緩腫瘤生長的物質(zhì)，然后對這些代謝產(chǎn)物進行測試，以確定它們增強抗腫瘤免疫的能力，同時也可以確定用于富集黑色素瘤患者腸道中的益生元。

Ronai說：“我們相信，這項研究適用于另一個有關(guān)抗腫瘤免疫和自身免疫平衡的基本問題。因為缺乏RNF5的小鼠也容易發(fā)生腸道炎癥，這是某些免疫檢查點療法的副作用，我們可以利用這個強大的模型來研究如何在自身免疫和抗腫瘤免疫之間取得平衡，這可以幫助更多的患者從這些非凡的療法中受益。”