兩種不同類(lèi)型的癌癥可以在肝臟發(fā)育。更常見(jiàn)的惡性腫瘤是由肝細(xì)胞產(chǎn)生的肝細(xì)胞癌。不常見(jiàn)的是肝臟膽管癌（膽管癌），其來(lái)源于膽管細(xì)胞或未分化肝細(xì)胞。兩種癌癥都難以治療，近年來(lái)新診斷的病例數(shù)量有所增加。在美國(guó)，它們是今天癌癥死亡的第二大原因，而且是新病例增長(zhǎng)最快的癌癥類(lèi)型。

德國(guó)癌癥研究中心（DeutschesKrebsforschungszentrum，DKFZ）的MathiasHeikenw?lder說(shuō)：“到目前為止，我們幾乎沒(méi)有關(guān)于什么促進(jìn)膽管癌的線索，因此我們沒(méi)有可能使用藥物來(lái)阻止這一過(guò)程。”“在我們目前的工作中，我們不僅確定了引起膽管細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌癥的關(guān)鍵信號(hào)途徑，而且我們還展示了幾種可能性來(lái)中斷這種癌癥促進(jìn)過(guò)程。”

目前研究的進(jìn)一步主要貢獻(xiàn)者是來(lái)自慕尼黑技術(shù)大學(xué)（TUM）的Heikenw?lder的同事DirkHaller，以及德國(guó)環(huán)境衛(wèi)生研究中心（亥姆霍茲中興慕尼黑），圖賓根大學(xué)醫(yī)院和圖賓根大學(xué)的研究人員?？茖W(xué)家首先從小鼠和人類(lèi)研究肝組織樣本。在膽管癌的環(huán)境中，他們總是發(fā)現(xiàn)非常高水平的有害活性氧（ROS）。

活性氧是否是原因？

ROS通常發(fā)現(xiàn)在已經(jīng)被炎癥例如病毒性肝炎或酒精濫用中損傷的肝組織中。這些病癥與發(fā)展成肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

研究人員想知道高ROS水平是否特異性促進(jìn)膽管癌的發(fā)展以及是否也促進(jìn)肝細(xì)胞癌。在TUM，哈勒成功地繁殖了具有肝臟線粒體特異性缺陷的小鼠。這種缺陷導(dǎo)致高ROS水平，從而模擬嚴(yán)重受損肝臟的情況。

當(dāng)動(dòng)物數(shù)周齡時(shí)，肝臟中實(shí)際上發(fā)現(xiàn)了許多膽管細(xì)胞的生長(zhǎng)部位。病理學(xué)家清楚地將它們識(shí)別為也含有腫瘤干細(xì)胞的癌前體。在這些增長(zhǎng)點(diǎn)附近，研究人員發(fā)現(xiàn)了更多的庫(kù)普弗細(xì)胞。肝臟中的這些專(zhuān)門(mén)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生稱為T(mén)NF的化學(xué)信使，對(duì)周?chē)?xì)胞具有生長(zhǎng)促進(jìn)作用。TNF激活稱為JNK的酶，從而引發(fā)膽管細(xì)胞增殖。

相反，保護(hù)細(xì)胞不能產(chǎn)生TNF受體的小鼠免受膽管細(xì)胞的不受控制的生長(zhǎng);他們的肝臟損傷較少，動(dòng)物生存時(shí)間更長(zhǎng)。

抗氧化劑和針對(duì)JNK的藥物可以阻止腫瘤發(fā)生

高ROS水平之間的這種聯(lián)系，TNF和膽管癌的發(fā)展也適用于人類(lèi)？“我們相信它是這樣的，”DKFZ的DarjusTschaharganeh說(shuō)，“因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)TNF和活化形式的JNK直接在來(lái)自膽管癌手術(shù)期間患者的樣品腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了非常高的水平。”

Heikenw?lder說(shuō)：“一旦我們確定了分子聯(lián)系，我們就可以專(zhuān)門(mén)尋找中斷這種信號(hào)通路的可能性。當(dāng)研究小組用抑制JNK酶的藥物處理小鼠時(shí)，動(dòng)物膽管癌發(fā)展顯著更少。他補(bǔ)充道：“當(dāng)我們?cè)谑澄镏屑尤肟寡趸瘎r(shí)，肝臟的狀況會(huì)改善，而且壽命更長(zhǎng)。”“活性氧被阻斷，膽管細(xì)胞的生長(zhǎng)幾乎沒(méi)有減少，相比之下，抗氧化物質(zhì)對(duì)肝細(xì)胞幾乎沒(méi)有影響。”

在接下來(lái)的一步中，由Heikenw?lder領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)希望了解抗氧化劑或JNK藥劑分別是否具有治療潛力。研究人員將進(jìn)行臨床前研究，以檢查是否可能使用這些物質(zhì)影響已形成的膽管癌，哪些遺傳因素可能在這一過(guò)程中起作用。