被動免疫治療，則作用于腫瘤細(xì)胞，被動性的將具有抗腫瘤活性的免疫制劑或細(xì)胞傳輸給腫瘤患者，以達(dá)到治療腫瘤的目的，但無法調(diào)動患者自身的免疫系統(tǒng)進(jìn)行針對腫瘤的反應(yīng)。CAR-T屬于被動免疫治療。
從這個角度來看，目前證明有效的肺癌的免疫治療，就是“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”（包括PD-1，PD-L1，CTLA-4抑制劑等）。其它免疫療法，包括在其它癌種里展現(xiàn)效果的CAR-T等，對肺癌都還沒有證明療效。
目前FDA針對肺癌批準(zhǔn)上市的免疫藥物有三種，PD-1抑制劑Nivolumab，PD-1抑制劑Pembrolizumab，和PD-L1抑制劑Atezolizumab。
“是藥三分毒”，大家多關(guān)注免疫療法的效果，忽略了它的安全性問題。誠然，免疫療法的副作用相對比較小，但不代表沒有，對于某些患者，可能非常嚴(yán)重。
它能發(fā)生在身體各個部位，包括肺炎、結(jié)腸炎、肝炎、胰腺炎、皮疹、甲狀腺異常等，還包括危險性極高的致死性
心肌炎、急性間質(zhì)性肺炎及急性呼吸窘迫綜合征等。在臨床試驗(yàn)中，甚至有人因?yàn)楦弊饔枚ナ馈?/div>
隨著免疫療法的廣泛使用，另一個意想不到的副作用開始浮出水面：小部分患者接受免疫治療后，腫瘤不僅沒縮小，還出現(xiàn)了加速進(jìn)展，腫瘤生長速度達(dá)到治療前的兩倍以上！
生物體非常復(fù)雜，對免疫療法的毒副作用才剛剛開始了解。這給醫(yī)生和患者都敲響了警鐘：免疫療法能幫助很多人，但它不是所有人的救命稻草。
因此，大家不能盲目嘗試免疫療法，必須在有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。對于身體狀態(tài)不好的患者，年齡大于65歲的患者，要尤其小心，隨時監(jiān)控毒副作用。
免疫治療也會出現(xiàn)耐藥嗎？
和靶向療法和
化療相比，免疫療法最大的優(yōu)勢之一，就是療效可能具有持久性。
很多人因此誤解，免疫療法不會出現(xiàn)耐藥性。
這是不對的。免疫療法的耐藥性也是很大的問題，是研究的最前沿?zé)狳c(diǎn)。
和靶向藥物很類似，免疫治療的耐藥也可以分兩大類：
1：原發(fā)性耐藥。腫瘤對免疫療法毫無反應(yīng)，甚至變的更糟糕。這就像沒有EGFR突變的肺癌，使用EGFR靶向藥物易瑞沙毫無效果。
2：獲得性耐藥。腫瘤本來響應(yīng)免疫療法，但一段時間后，由于腫瘤細(xì)胞發(fā)生改變，再次躲避免疫系統(tǒng)追殺，出現(xiàn)復(fù)發(fā)。這就像很多EGFR突變患者使用易瑞沙，開始效果非常好，但1年左右，會由于出現(xiàn)新的T790M突變而耐藥。
對抗這兩種耐藥，策略是不同的。
對原發(fā)性耐藥，需要研究這些腫瘤免疫逃逸的其它分子機(jī)制，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。目前的PD1抑制劑只對小部分患者有效，說明多數(shù)肺癌使用別的通路逃脫免疫系統(tǒng)。如果能找到，就能給這些患者帶來新的藥物。就像當(dāng)年從一些使用易瑞沙無效的患者中，發(fā)現(xiàn)攜帶另一種ALK基因突變，從而開發(fā)了ALK靶向藥物，給這些“易瑞沙耐藥”患者帶來了福音。
對獲得性耐藥，則需要研究腫瘤在治療前和治療后發(fā)生了什么變化。腫瘤一開始有響應(yīng)，說明走對路了，但
癌細(xì)胞是進(jìn)化大師，會想方設(shè)法改變自己，適用新環(huán)境，包括被藥物激活的免疫系統(tǒng)。通過了解腫瘤使用了什么別的方法來逃避本來有效的免疫攻擊，才能開發(fā)出新的藥物，或者新的組合療法。
EGFR突變肺癌患者應(yīng)該用免疫療法嗎？
目前的答案是：“不推薦”。
根據(jù)目前已有的研究數(shù)據(jù)，無論是PD-1抑制劑還是PD-L1抑制劑，免疫治療在EGFR突變患者中整體效果不佳，ALK突變患者看起來也不理想。
因此，對于EGFR和ALK突變患者，一線治療目前仍然推薦使用靶向藥物。但最終耐藥以后如何選擇，是使用免疫藥物還是化療，還是二者聯(lián)合，目前沒有定論。
PD-1、PD-L1在肺癌中效果如何？
從目前公布的數(shù)據(jù)來看，如果不做患者篩選，整體看來，無論是非小細(xì)胞肺癌還是小細(xì)胞肺癌，使用免疫療法后，大約10%-20%患者腫瘤會顯著縮小。
從目前公布的數(shù)據(jù)來看，如果不做患者篩選，整體看來，無論是非小細(xì)胞肺癌還是小細(xì)胞肺癌，使用免疫療法后，大約10%-20%患者腫瘤會顯著縮小。
客觀緩解率：患者中腫瘤縮小30%及以上的比例，可以簡單理解為“腫瘤顯著縮小患者比例”。
由于10%-20%的客觀緩解率不夠高，因此科學(xué)家一直在尋找“生物標(biāo)志物”，來預(yù)測哪些患者更可能從免疫療法中受益，目前有一些初步進(jìn)展。
比如，整體來說，如果腫瘤組織的PD-L1蛋白表達(dá)越高，客觀緩解率就會越高。
在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，如果一位患者超過50%腫瘤細(xì)胞都表達(dá)PD-L1，那么他/她有接近50%機(jī)會腫瘤縮小。對于這些患者，免疫療法從各方面都明顯強(qiáng)于化療。
最近還發(fā)現(xiàn)，如果癌細(xì)胞的腫瘤突變負(fù)荷(TMB)高（DNA突變數(shù)量多），那么免疫療法效果更好。
比如，在對化療耐藥的小細(xì)胞肺癌中，Nivolumab的整體客觀緩解率是11%，但是如果是腫瘤突變負(fù)荷高的患者，那么客觀緩解率是21%，幾乎翻了一倍。
這還沒完，如果用Nivolumab配合CTLA-4抑制劑ipilimumab，那么在腫瘤突變負(fù)荷高的小細(xì)胞肺癌患者里，客觀緩解率會高達(dá)46%，又翻了一倍！
有證據(jù)顯示，如果PD-L1表達(dá)量和腫瘤突變負(fù)荷（TMB）這兩個生物標(biāo)志物都高，那么響應(yīng)免疫療法的可能性還會進(jìn)一步提高。
總之，免疫治療作為新興療法，在肺癌臨床實(shí)踐中還有很多“未解之謎”。希望隨著免疫治療相關(guān)研究的不斷開展，數(shù)據(jù)的不斷豐滿，大家能一起解開更多謎題。
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