胃癌是世界范圍內嚴重影響人類健康的重大疾病。據統(tǒng)計，中國和日本胃癌發(fā)病率最高，占全球新發(fā)病例一半以上。目前，胃癌唯一的根治性治療手段仍是手術，但由于大部分患者初診時分期較晚，只有25%-40%的患者可以接受根治性手術;而既往報道中接受根治性手術的進展期胃癌.也有高達60%的復發(fā)率。隨著近年來多學科綜合治療的觀念深入人心，綜合治療已貫穿了胃癌的整個治療過程.尤其在胃癌發(fā)展的各階段使用化療藥物，給患者帶來了切實的生存獲益。本文著重談論胃癌各階段化療藥物及方案的選擇。

　　一、胃癌根治術后的輔助化療

　　2000年以前，胃癌術后的輔助化療并不被普遍接受：2000年以后，無論是Meta分析還是大樣本的隨機對照Ⅲ期研究結果，均提示患者術后輔助化療有一定的生存獲益。

　　ACTS-GC研究是一項在日本進行的Ⅱ-Ⅲ期胃癌D：術后替吉奧(S-1)單藥輔助化療對比單純手術治療的Ⅲ期隨機對照臨床研究，是一項獲得陽性結果的研究：接受S-I輔助治療的患者較單純觀察的患者3年無病生存期(diseasefreesurvival，DFS)提高了12%(72.2%比59.6%，HR=0.62，95%CI：0.50-0.77)。由于隨訪時間相對較長，該項研究在2010年的歐洲腫瘤年會(ESMO)上報道了5年的隨訪結果：兩組患者5年總生存率(OS)分別為71.7%和61.1%(HR=0.67，95%CI：0.54-0.83)，5年DFS分別為65.4%和53.1%(HR=0.65，95%CI：0.54-0.79);即S-1單藥作為輔助化療有減緩復發(fā)、提高生存率的價值。鑒于該項研究結果的發(fā)表.日本胃癌診療規(guī)約才開始將S-1作為胃癌D2根治術后的常規(guī)輔助治療。

　　韓國的Bang在2011年ASCO上報道了CLASSIC的研究結果。這是一項在亞洲(韓國、中國大陸和中國臺灣)進行的胃癌D2根治術后評價希羅達聯合奧沙利鉑(XELOX方案)輔助化療的Ⅲ期臨床研究，共有1024例患者(包括Ⅱ期、ⅢA和ⅢB期)隨機接受8個療程XELOX方案治療或單純觀察;XELOX組3年DFS較單純觀察組顯著改善(74%比60%，HR=0.56，P<0.01)，而且在各個亞組中(Ⅱ期、ⅢA期和ⅢB期)，XELOX組與單純觀察組比較，差異都有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。該研究為胃癌根治術后的輔助治療又提供了一項具有高級別循證醫(yī)學證據的選擇方案。

　　上述兩項研究奠定了當今胃癌術后輔助化療的地位.尤其對于D2手術后者，無論是接受12個月的S-1單藥治療、或是6個月的XELOX方案，都能使3年DFS有12%以上的提高：從進一步的分層分析中發(fā)現，對于分期相對較晚的Ⅲ期患者，強度更高的雙藥聯合方案有比較好的降低復發(fā)及提高生存的優(yōu)勢。

　　二、胃癌的姑息化療

　　胃癌姑息化療所獲得的生存期正在不斷被延長，與最佳支持治療相比，生存獲益已接近1年。主要是源于各種有活性的藥物的出現。氟尿嘧啶(5-FU)和鉑類藥物作為胃癌姑息治療的基礎用藥，依然在發(fā)揮作用并繼續(xù)被更新。在治療策略上，胃癌的姑息化療近年來也發(fā)生了變革，二線化療已被認同可以發(fā)揮生存獲益的優(yōu)勢;一線維持化療、兩藥和三藥聯合方案的選擇和應用，都成為討論的熱點：靶向治療正逐步走向胃癌的姑息治療，并為延長患者生存帶來曙光。

　　1.胃癌的姑息一線化療：5-FU類、鉑類、蒽環(huán)類和紫杉類藥物的各種聯合，均已成為胃癌姑息一線化療的選擇。在所有這些Ⅲ期研究中，大多數選用的對照組方案為5-FU和順鉑(DDP)的FP方案，隨著ML17032研究結果的出現，目前已越來越多地使用卡培他濱替代5-FU的XP方案。源于日本的研究則大多采用S-1單藥作為對照組的選擇。從這些對照組的選擇上來看，口服5-FU類藥物、卡培他濱或者S-1，已成為胃癌治療的基本用藥。鉑類藥物除了DDP是胃癌化療的基礎用藥外，近年來聯合奧沙利鉑的方案如卡培他濱聯合奧沙利鉑(XELOX)、S-1聯合奧沙利鉑(SOX)、表阿霉素聯合奧沙利鉑和卡培他濱(EOX)和多西他賽聯合奧沙利鉑(DOX)等，都獲得了研究證據，也都已走人臨床實踐中。

　　關于紫杉類藥物在晚期胃癌上的應用.作為循證醫(yī)學最強證據的當屬V325研究，該研究探討了DCF方案的療效及毒性，并獲得了陽性結果。多西他賽是近10年來美國FDA獲批的一個新的可用于晚期胃癌治療的細胞毒藥物。但是，盡管已獲得一個陽性的Ⅰ類證據，但由于該方案毒性大，限制了其在臨床上的廣泛應用。以后陸續(xù)出現了很多改良的方案，將原多西他賽的推薦劑量由75mg/m2逐漸減量，或改成周劑量使用，隨之3-4度的骨髓抑制以及黏膜炎等不良反應的發(fā)生率明顯降低。2011年ASCO會議上發(fā)表了日韓進行的一項名為START的Ⅲ期研究的更新數據.該研究中S-1聯合多西他賽的方案中多西他賽的劑量只有40mg/m2，但是該方案顯示出相當好的療效，OS達到13個月，3-4度的不良反應發(fā)生率相當低。筆者在近1年的臨床實踐中切實感受到，該方案在治療晚期胃癌患者中凸顯出高效低毒的特點，值得推廣。紫杉醇在胃癌中的研究證據相對較少。目前，北京腫瘤醫(yī)院沈琳教授牽頭的一項全國多中心的Ⅲ期研究，旨在比較紫杉醇聯合希羅達與順鉑聯合希羅達在晚期胃癌一線化療中的療效，預計明年會有相應的結果。

　　關于靶向藥物在晚期胃癌上的應用目前結果比較好的是針對Her2擴增的胃癌的靶向藥物赫賽汀。ToGA研究奠定了赫賽汀聯合化療在Her2擴增的晚期胃癌上的治療地位，該研究也對胃癌中Her2檢測的標準化進行了全球的統(tǒng)一制定。

　　2.晚期胃癌的二線治療：Herrmann等的小樣本回顧性分析顯示，接受二線化療甚至三線化療的晚期胃癌患者有更長的生存期(14.5個月比6.0個月)，其他一些回顧性分析也有類似結果。2011年ASCO會議上，韓國學者報道了他們的Ⅲ期研究結果，193例接受過一線治療的晚期胃癌患者，分為二線治療組及最佳支持治療組，選擇3周方案的多西他賽或2周方案的伊立替康為二線治療方案，結果顯示，二線化療可耐受，且生存差異有統(tǒng)計學意義(5.1月比3.8月，HR=0.63.P=0.004)。目前，晚期胃癌二線化療的生存獲益逐漸被認可，但二線方案的選擇尚無高質量臨床試驗證據?？紤]到患者的耐受性及既往用藥情況，推薦選擇一線治療未使用過的藥物，并盡量選擇不良反應可耐受的治療方案。

　　三、局部進展期胃癌的新輔助化療

　　這部分胃癌患者在臨床占很大比重。日本胃癌學會的JGGA分期系統(tǒng)，詳細規(guī)范了腹膜轉移及腹腔細胞學檢查，腹腔鏡術前檢查協助分期也得到了推薦。但目前發(fā)表的胃癌新輔助化療臨床研究，多根據腹部CT及胃鏡進行胃癌術前分期，可能存在臨床分期判斷與實際情況不符的情況，影響結果的可靠性。

　　新輔助化療方案的選擇參考晚期一線化療，原則是選擇有效率高、短期內能達到降期目的的方案。最為大家熟悉的Ⅲ期試驗是2006年發(fā)表的MAGIC研究，該研究納入503例患者，包括74%的胃癌和11%的胃食管結合部癌以及14%的低位食管癌，圍手術期化療組Ro切除率明顯提高(79%比69%，P=0.018)，OS也明顯延長(5年生存率36%比23%)。歐洲的FFCD-9703試驗采用了5-FU聯合DDP的圍手術期化療方案，5年生存率也有明顯提高(38%比24%)，但其入組人群中僅25%為胃癌(64%賁門癌，11%低位食管癌)，影響結果的解讀。單純的新輔助化療，目前有些小樣本的Ⅱ期臨床試驗報道，但結論并不統(tǒng)一。2009年Schuhmacher等報道了一項納入144例進展期胃癌患者的試驗，接受5-FU聯合DDP化療的術前化療組，治療后T分期和N分期均有下降，提示新輔助化療有降期獲益。但長期隨訪結果顯示，新輔助化療組無明顯生存獲益(P=0.466)。我們2010年發(fā)表了一篇關于胃癌新輔助治療的Meta分析，共納入2271例患者，結果顯示，聯合術前化療可帶來腫瘤降期及手術切除率的提高，并可帶來生存獲益(OR=1.27，95%CI：1.04-1.55)，但對設計方案為接受術前化療而不行術后化療的試驗進行亞組分析發(fā)現，這一亞組手術切除率的提高并未轉化為生存期的延長(OR=1.20，95%CI：0.80-1.80)。故目前尚無證據證實，術前化療可取代術后化療，推薦行圍手術期化療。

　　在胃癌發(fā)展的各階段，化療已貫穿全程，并帶來了切實的生存獲益。但目前胃癌總體生存率仍不理想，如何通過臨床分期、病理類型和分子生物學技術等手段，將胃癌患者區(qū)分開來，真正實現個體化治療，得到最大獲益，尚需要進一步探索。

（實習編輯：許曉靜）