歐洲肝臟研究學(xué)會（EASL）和美國肝病研究學(xué)會（AASLD）的肝癌治療指南，以及其他專業(yè)協(xié)會發(fā)布的指導(dǎo)原則中，均強調(diào)了在選擇治療方案前進(jìn)行患者風(fēng)險評估的重要性，評估包括疾病分期及合并癥。

　　迄今為止，僅少數(shù)出版物記述了老年患者接受TACE治療的結(jié)果，數(shù)據(jù)分布在東亞、中東、歐洲和美國等不同地區(qū)。這些數(shù)據(jù)表明，TACE治療經(jīng)選擇老年肝癌患者安全有效。然而，這些經(jīng)報道的研究只有相對較小的規(guī)模且多樣化。

　　以MatanJ.Cohen為首的以色列醫(yī)學(xué)人員聯(lián)合了西班牙、意大利、中國香港等地的研究機構(gòu)，合作構(gòu)建了大型數(shù)據(jù)庫，對資源進(jìn)行了整合。力求提供TACE治療老年肝癌的療效預(yù)計以及確定哪些因素對預(yù)后產(chǎn)生影響。

　　研究者假設(shè)，疾病分期、肝癌的自然病程控制變量相似，各數(shù)據(jù)庫之間的差異性可忽略不計。協(xié)作提供了使結(jié)果可信的樣本大小和效力。從研究獲得的信息對于決策者、醫(yī)生和患者意義非凡，研究結(jié)果發(fā)表于2014年7月期的《國際肝臟》雜志（LiverInternational）。

　　研究者檢索了涉及TACE治療肝癌預(yù)后的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，其中包括按年齡組進(jìn)行的數(shù)據(jù)分層。檢索語言不限定于英語，檢索也未設(shè)定老年患者的年齡截止值?；仡櫹嚓P(guān)的發(fā)表文章，以確認(rèn)TACE作為唯一治療手段，且老年患者的數(shù)據(jù)構(gòu)成數(shù)據(jù)庫的一部分。

　　研究者聯(lián)系了相關(guān)文章的通訊作者，提出協(xié)作和共享數(shù)據(jù)庫以構(gòu)建整體數(shù)據(jù)庫的設(shè)想。同時將合并這些數(shù)據(jù)創(chuàng)建一個元數(shù)據(jù)庫。由于這些研究在不同國家不同時間進(jìn)行，參數(shù)不同，所有研究只能收集數(shù)個重疊變量。

　　匯集現(xiàn)有數(shù)據(jù)生成更大的數(shù)據(jù)庫，可從不同文章中發(fā)現(xiàn)人口學(xué)、疾病分期、療效和副作用的差異。假設(shè)研究結(jié)果不存在顯著性變異，從而證實TACE治療老年晚期肝癌的作用。

　　納入的數(shù)據(jù)庫均不含患者的獨一識別特征（如身份證號碼、社保號碼等）。數(shù)據(jù)變量包括：診斷時的年齡、性別、診斷日期、乙肝感染狀況、丙肝感染狀況、診斷時的肝硬化狀況、診斷時的Child-Pugh評分（CPT）、Okuda分期評分和意大利肝癌計劃（CLIP）評分、至審查時或死亡的生存時間、死亡率等。

　　每一協(xié)作組均由各自的機構(gòu)委員會批準(zhǔn)該組的研究。其中有兩個數(shù)據(jù)庫分別提供了每名患者的TACE治療次數(shù)以及TACE治療后并發(fā)癥的數(shù)據(jù)：血管損傷、明顯出血、急性腎損傷和肝功能惡化的情況。

　　所有數(shù)據(jù)匯總成單一數(shù)據(jù)庫文件，地區(qū)來源也作為變量之一被包括在內(nèi)。在全部數(shù)據(jù)庫中，肝癌的診斷系根據(jù)EASL和AASLD發(fā)布的指導(dǎo)原則確定。特別指出的是，在中國研究受IRB批準(zhǔn)所限，沒有納入年齡小于65歲患者。

　　CLIP多中心臨床試驗（CLIP-01和CLIP-03）并未強制要求執(zhí)行特定的TACE操作規(guī)程，TACE技術(shù)也留給各中心根據(jù)自身最佳臨床實踐操作自由裁定。

　　西班牙的試驗：動脈和門靜脈造影后，將碘油與多柔比星（40-60mg）或順鉑（50-100mg）及碘化油（5-30ml）的混合物注射到肝動脈中直至腫瘤血管發(fā)生瘀血，肝癌的供血動脈用明膠海綿顆粒進(jìn)行栓塞。

　　以色列的試驗：血管成像后，盡可能采用同軸微導(dǎo)管、50mg阿霉素與碘油的混合物以及明膠海綿漿或粉末進(jìn)行超選擇性TACE。如果腫瘤負(fù)荷和可行性（肝功能儲備，ChildPugh評分狀況）允許，可進(jìn)行節(jié)段性或肝葉的TACE。自2007年起常規(guī)使用經(jīng)皮血管縫合器。

　　香港的試驗：操作規(guī)程包括動脈造影和上腸系膜動脈門靜脈造影。對左右腫瘤供血肝動脈行高選擇性插管。以1：1的體積比混合順鉑（1mg/ml）和碘油，用泵吸法制備乳液。在熒光監(jiān)測下，根據(jù)腫瘤大小和動脈血流緩緩注射體積不同的乳液（最多為60ml，含有30mg順鉑）。隨后以直徑1mm的小明膠海綿和40mg慶大霉素混合微球進(jìn)行栓塞。

　　年齡組特征以描述統(tǒng)計學(xué)表示。類別變量以百分比和分布表示，連續(xù)變量以均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差（SD）表示。用Fisher精確檢驗評估類別變量之間的相關(guān)性，用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗比較連續(xù)變量。

　　采用Kaplan-Meier法生成生存率圖表，用對數(shù)秩檢驗比較生存曲線。采用反向Kaplan-Meier法估計隨訪時間。確認(rèn)比例風(fēng)險假設(shè)成立后，采用Cox比例風(fēng)險回歸分析決定年齡組與可能的死亡率混雜變量的相關(guān)性。

　　研究人員評估了幾種模型；列入診斷時的年齡、性別、診斷年份、HBV和HCV狀況、肝硬化的診斷和疾病。并非所有數(shù)據(jù)庫都包括所有變量的數(shù)據(jù)，因此對無缺失變量的模型進(jìn)行重復(fù)分析。所有數(shù)據(jù)分析均按研究地點分層。又進(jìn)行了幾項敏感度分析。再以無地點分層重復(fù)數(shù)據(jù)分析。

　　另外，將診斷時的年齡作為連續(xù)變量評估，在以下兩種策略中又作為類別變量評估：（i）大于80歲或小于80歲；（ii）分成三類－年齡小于65歲、年齡65?75歲及年齡大于75歲。對不同風(fēng)險分層/疾病分期評分重復(fù)分析。

　　由于中國的研究沒有招募年齡小于65歲的受試者，研究人員因此增加了對診斷時年齡為65歲及大于65歲的患者數(shù)據(jù)分析，按不同的年齡分層（65-70，70-75和超過75）。分析結(jié)果呈雙尾p值小于0.05時判定為統(tǒng)計學(xué)顯著意義。

　　這一倡議獲得了四國研究人員的響應(yīng)和合作，囊括了已發(fā)表的研究中五個患者群體的數(shù)據(jù)。即意大利的CLIP1和CLIP3試驗群組、西班牙、香港和中國以及以色列的各一個群組研究。

　　這五個群組的研究的數(shù)據(jù)組合成一個元數(shù)據(jù)庫，含548例病例：CLIP1試驗80例（14.6％）、CLIP3試驗75例（13.7％）、西班牙94例（17.2％）、中國197例（36％）和以色列102例（18.6％）。

　　其中159例確診時年齡小于65歲（29％），269例（49％）例確診時年齡為65-75歲，120例（22％）確診時年齡超過75歲。其中有47例（8.6％）確診時年齡超過80歲。

　　這些試驗開展于不同時期：CLIP試驗開展于20世紀(jì)90年代，西班牙和以色列的研究在后。中國的研究是唯一時間跨度超過20年的一項，但大部分的患者招募工作則在以色列和西班牙研究開展期間完成。

　　在合并的數(shù)據(jù)庫中，女性患者占總患者人數(shù)的24％，而325例（93％）診斷時伴有肝硬化。中國的研究納入老年患者未納入年齡低于65歲患者。除中國外，21％患者伴HBV（占15-27％）；相比之下，中國研究組中HBV攜帶者占63％。

　　診斷時的年齡與試驗所開展的時期呈正相關(guān)，較晚時間確診的患者普遍年齡較大。診斷日期和疾病分期呈負(fù)相關(guān)：在1988-1992、1993-1997、1998-2002、2003-2008四個時間段中，OkudaI級的患者所占比例分別為17％、23％、46％和62％。OkudaII級的患者比例則分別為79％，70％，51％和36％。

　　年齡在65歲以下、65?75和75歲以上患者組生存率相似。對應(yīng)中位預(yù)計生存時間分別為23個月（17-28）、21個月（17-26）和19個月（15-23）。每個研究組生存率分層分析后發(fā)現(xiàn)不同年齡組之間不存在顯著差異。

　　因為中國群組只納入65歲以上的患者，故將年齡分層為三層：65-70，70-75和>75。采用單因素分析，可見年齡較小患者的生存率較好。然而在多變量分析中，年齡卻不是顯著性因素，而疾病分期仍是唯一獨立的預(yù)后指標(biāo)。

　　多變量分析模型產(chǎn)生的非顯著性風(fēng)險比與年齡和死亡率相關(guān)。疾病分期是死亡率的主要預(yù)測因子。采用CLIP分期或Child評分代替Okuda評分的結(jié)果與不分層的分析結(jié)果相一致。

　　兩個數(shù)據(jù)庫中納入了不良事件（中國和以色列群組）數(shù)據(jù)。299例中43例（14.4％）發(fā)生有記錄證明的急性腎功能衰竭，122例（41％）有證據(jù)顯示出現(xiàn)肝功能惡化（DLF）。應(yīng)當(dāng)注意的是，年齡小于65歲患者出現(xiàn)在以色列組，有TACE治療后發(fā)生DLF的證據(jù)（>50％INR和肝酶升高超過正常上限）。

　　罕見并發(fā)癥包括血管并發(fā)癥4例/299例（1.3％）和明顯出血（因進(jìn)入消化道或通過血管穿刺失血，需輸血2個單位以上）15例/299例（5％）。

　　研究的結(jié)果證明了老年HCC患者接受TACE治療安全，可獲得與年輕患者相同的利益，不良事件在老年患者中的發(fā)生率并未高于年輕患者。分析結(jié)果表明，20年間確診的病例以及不同國家確診的病例治療結(jié)果類似。地中海和歐洲國家的結(jié)果與中國的結(jié)果相似。

　　現(xiàn)有TACE治療肝癌的文獻(xiàn)中，對于“老年”的年齡界定值不盡相同。2002年一項對隨機對照試驗的薈萃分析中，患者平均年齡范圍為41－66歲。這些研究對老年患者的定義為年齡超過60歲或65歲的患者。

　　僅少數(shù)研究對年齡超過70接受不同方式治療的患者進(jìn)行了生存率評估。一項研究的患者平均年齡為70歲，接受TACE治療后1年期、2年期和3年期生存率分別為91％，86％和80％。

　　另一項研究納入年齡大于70歲的患者（但小于75歲），1年期、2年期和3年期生存率分別為51％，36％和23％。一項日本研究顯示，在136例75歲以上患者中，3年期的生存率為80％。

　　在治療方式不局限于TACE的研究中，對比年輕患者和老年患者后發(fā)現(xiàn)，判斷預(yù)后的主要獨立決定性因素是疾病分期而非年齡。Dohmen進(jìn)行的36例80歲以上HCC患者TACE治療，也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果（TACE治療20例，部分病例接受經(jīng)皮無水乙醇/乙酸注射，手術(shù)和化療）。

　　超過70歲但未滿75歲肝癌患者可選擇肝切除或射頻消融治療，年齡與療效不佳沒有相關(guān)性。近期從兩個醫(yī)療中心匯總的美國數(shù)據(jù)中，小于70歲與大于70歲的肝癌患者療效不存在差異。此外，研究證實索拉非尼治療對小于70歲與大于70歲的肝癌患者生存期獲益相似。

　　不過，其他研究提示，大于75歲患者的療效不及年齡小于75歲患者。一項研究對年齡70-79(N=131)歲肝癌患者與大于80歲患者(N=69)進(jìn)行了比較，結(jié)果表明年齡是死亡率升高的預(yù)測因素。Kao等在近期報道，老年患者行射頻消融治療的療效劣于年輕患者。

　　據(jù)報道，TACE治療使肝癌患者出現(xiàn)肝功能不全和膽囊炎的比例分別高達(dá)50％和10％。發(fā)生栓塞后綜合征的機率為2％-80％。這些病例估計不僅限于老年患者。一項研究評估了TACE治療發(fā)生急性腎損傷的機率，發(fā)現(xiàn)與年齡無關(guān)。

　　該研究比較了老年和較年輕患者的不良事件。但只有以色列單列了栓塞后綜合征發(fā)生率數(shù)據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)TACE治療后年輕患者發(fā)生肝功能惡化的比例更高，可能表明治療對較年輕患者更積極。但該結(jié)果未獲確認(rèn)。

　　納入數(shù)據(jù)庫的患者均由其治療醫(yī)師經(jīng)臨床判斷選擇了TACE治療。選擇性偏差因此成為本研究的局限性之一。然而，對于需要分配患者接受治療的試驗，選擇性偏差是本質(zhì)問題，并且評估療效的隨機前瞻性研究也不可能預(yù)先設(shè)置。世界各地的醫(yī)師們正著力于制定一致且適當(dāng)?shù)幕颊哌x擇方法，使受選患者的預(yù)后不依賴于年齡。

　　研究人員控制數(shù)據(jù)庫中有記錄的疾病分期，對以CPT、Okuda和CLIP進(jìn)行評級的數(shù)據(jù)重復(fù)分析，獲得相似結(jié)果。但研究未包括腫瘤解剖學(xué)及侵襲性的特殊記錄，這樣一來，采用CLIP評分的患者便不能進(jìn)行疾病特征的區(qū)分。

　　現(xiàn)行指導(dǎo)原則認(rèn)同BCLC評分系統(tǒng)，以促進(jìn)病人評估標(biāo)準(zhǔn)化和減少交叉研究變異性。但聯(lián)合數(shù)據(jù)庫中僅存少量患者的BCLC評分。分期評分系統(tǒng)合并分析后確定疾病分期是重要的預(yù)后因子，研究者有理由相信BCLC也會產(chǎn)生相同結(jié)果。

　　由于診斷影像學(xué)功能的發(fā)展，對疾病分期的分辨和比較能力也有進(jìn)步。TACE規(guī)程也在演變。不同患者所采取的TACE技術(shù)（使用阿霉素或順鉑，以及使用動脈閉合的方法）并非完全相同，而肝臟和腫瘤解剖學(xué)評估以及對操作方法的定奪仍依賴于操作者。

　　鑒于操作的復(fù)雜性及其技術(shù)難度高的特性，統(tǒng)一TACE操作規(guī)程不太現(xiàn)實。盡管TACE方法不斷發(fā)展，每家中心也有特定的操作規(guī)程，但中心之間的差別不會混淆分析結(jié)果。研究者評價療效時分別按2000年前與2000年后進(jìn)行評估，并未發(fā)現(xiàn)差異。

　　盡管TACE技術(shù)可能隨時代進(jìn)步而變化，但其差異并沒有轉(zhuǎn)化為年輕患者和老年患者間的療效差異。

　　在這個大型國際數(shù)據(jù)庫中，年齡并非HCC患者采用TACE治療的預(yù)后獨立決定因素。數(shù)據(jù)庫中包括診斷時超過75和80歲的老年患者。這些是真實結(jié)果未呈現(xiàn)地域差異。然而研究設(shè)計未能闡明老年患者進(jìn)行TACE治療與不良事件相對發(fā)生率的關(guān)系。