復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合核苷類藥物為肝纖維化和肝硬化治療帶來(lái)了突破性進(jìn)展，有力的提供了中藥抗纖維化治療的高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

 

中醫(yī)藥是具有自身獨(dú)特理論體系和方法論的醫(yī)學(xué)體系，解決了很多西醫(yī)解決不了的問(wèn)題，顯現(xiàn)出其的不可替代性，其對(duì)全球的影響正在增強(qiáng)，中醫(yī)藥學(xué)必將成為未來(lái)醫(yī)學(xué)發(fā)展和整個(gè)醫(yī)學(xué)時(shí)代的貢獻(xiàn)者。

 

2014年發(fā)表在JournalofHepatology的一篇文章中提到，中醫(yī)藥的科學(xué)發(fā)展將為抗炎、抗感染、抗纖維化藥物提供豐富的候選藥物資源。

 

 

目前抗纖維化的臨床研究存在一些問(wèn)題例如病種不單一、強(qiáng)調(diào)個(gè)例、沒(méi)有對(duì)病例做分層分析，缺少包括肝纖維化全過(guò)程的病例構(gòu)成，注重經(jīng)驗(yàn)論治，而缺乏按照科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C醫(yī)學(xué)研究方法完成長(zhǎng)期、大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照的臨床研究、判斷標(biāo)準(zhǔn)缺少肝組織活檢對(duì)比，其結(jié)果導(dǎo)致缺乏較高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，中醫(yī)藥阻斷、逆轉(zhuǎn)肝纖維化的優(yōu)勢(shì)和特色沒(méi)有呈現(xiàn)出來(lái)，缺乏具有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)高級(jí)別的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)，被國(guó)際認(rèn)同的中藥較少。

 

復(fù)方鱉甲軟肝片-十二五國(guó)家科技重大專項(xiàng)為中藥抗纖維化療效提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

 

復(fù)方鱉甲軟肝片作為專業(yè)肝纖維化治療藥物，在中國(guó)已被臨床廣泛應(yīng)用近20年，使超過(guò)百萬(wàn)慢性肝病患者獲益。

 

然而，軟肝片聯(lián)合核苷類藥物是否會(huì)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，并進(jìn)一步改善慢性乙型肝炎患者(CHB)的肝纖維化逆轉(zhuǎn)，有待深入研究。

 

針對(duì)此情況，楊永平教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)家中醫(yī)藥防治重大傳染病專項(xiàng)的核心課題之一“中醫(yī)藥辯證論治方案阻斷、逆轉(zhuǎn)乙型肝炎相關(guān)肝纖維化的臨床療效評(píng)價(jià)研究”中開(kāi)展了復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床研究。

 

參照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)可的阻斷、逆轉(zhuǎn)肝纖維化的臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行方案設(shè)計(jì)，是以中醫(yī)辨證論治和肝組織活檢作為入組篩選標(biāo)準(zhǔn)和主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，病例容量大，難度大，嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)的雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床研究。

 

“十二·五重大專項(xiàng)課題”研究—“中醫(yī)藥辯證論治方案阻斷、逆轉(zhuǎn)乙型肝炎相關(guān)肝纖維化的臨床療效評(píng)價(jià)研究”，為前瞻性，多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，研究從14家醫(yī)院肝組織活檢中篩選1145例CHB患者，其中1000例經(jīng)中醫(yī)辨證分型后納入臨床研究。

 

患者被隨機(jī)分為兩組：對(duì)照組接受單純恩替卡韋抗病毒治療，試驗(yàn)組則選用恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療，試驗(yàn)開(kāi)始前、雙盲治療第72周后分別行肝組織活檢，以肝組織活檢作為入組篩選標(biāo)準(zhǔn)和主要療效評(píng)估指標(biāo)，評(píng)價(jià)復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合ETV在CHB相關(guān)晚期肝纖維化或肝硬化逆轉(zhuǎn)方面的療效和安全性。

 

主要終點(diǎn)以肝組織學(xué)變化（肝纖維化Ishak評(píng)分至少逆轉(zhuǎn)1期，Knodell炎癥評(píng)分至少改善2級(jí)且肝纖維化評(píng)分無(wú)惡化）。

 

次要終點(diǎn)包括無(wú)法檢測(cè)到血清HBV-DNA，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，以及脾臟厚度直徑恢復(fù)正常。

 

在完成72周療程的958例患者中，有705例患者完成第二次肝組織活檢。肝組織活檢病理結(jié)果是由第三方3名獨(dú)立的肝臟病病理專家獨(dú)立判讀，病理專家不知道患者的臨床結(jié)果和臨床特征，保證前后兩次肝組織病理結(jié)果判讀的客觀性。

 

根據(jù)治療前后肝組織病理的改變情況，確定中醫(yī)藥辯證論治方案阻斷、逆轉(zhuǎn)乙型肝炎相關(guān)肝纖維化的臨床療效。

 

復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合ETV治療CHB患者72周肝纖維化逆轉(zhuǎn)研究結(jié)果

 

雙盲治療72周經(jīng)前后2次肝組織活檢結(jié)果對(duì)比發(fā)現(xiàn)，其中復(fù)方鱉甲軟肝片+ETV組的肝纖維化逆轉(zhuǎn)率為55.9%(200/358)，顯著高于單ETV組[45.8%(159/347)，P=0.0147]。

 

基線為肝硬化的患者中，RGT+ETV組的肝纖維化逆轉(zhuǎn)率為54%(109/203)，顯著高于單ETV組[42%(78/184)P=0.0182]。

 

進(jìn)一步分析基線肝硬化患者（Ishak評(píng)分5或6）的肝纖維化逆轉(zhuǎn)情況，跟對(duì)照組相比，復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合ETV組更多肝硬化患者從肝硬化逆轉(zhuǎn)到肝纖維化，復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合ETV組治療72周，36.9%患者治療后肝硬化出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)（Ishak評(píng)分≤4）。

 

此外，對(duì)于基線脾腫大患者經(jīng)72周治療后，復(fù)方鱉甲軟肝片+ETV組(44.19%)比單ETV組[30.94%,P=0.002]的脾臟恢復(fù)正常率較高?；€脾臟正常的患者治療72周后，復(fù)方鱉甲軟肝片+ETV組和對(duì)照組分別有11.5%和23.8%,（P=0.0011）出現(xiàn)了脾臟增大。結(jié)果顯示隨著肝纖維化逆轉(zhuǎn)改善，門脈壓力減輕，脾臟厚度隨著門脈壓力減輕而縮小。

 

根據(jù)慢性乙肝中醫(yī)四種證型（氣陰虛虧型、瘀血阻絡(luò)型、肝郁脾虛型、肝腎陰虛型）的分層對(duì)比分析還證明，不同中醫(yī)證型的慢性乙肝患者對(duì)聯(lián)合治療反應(yīng)不一，肝郁脾虛型、瘀血阻絡(luò)型療效最佳，肝纖維化逆轉(zhuǎn)率分別提高15.13%和10.28%，因此中醫(yī)辨證在患者選擇上可以給患者帶來(lái)更大的獲益。

 

在安全性方面，兩組之間的所有副作用包括嚴(yán)重副作用沒(méi)有差異性，從而說(shuō)明復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合ETV長(zhǎng)期應(yīng)用是安全的。

 

本研究證實(shí)復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合ETV較單純服用ETV者逆轉(zhuǎn)肝纖維化率顯著提高了10.1%，肝纖維化完全逆轉(zhuǎn)為無(wú)或輕度肝纖維化率達(dá)到23.18%，表現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用；尤其有53.7%的肝硬化發(fā)生了逆轉(zhuǎn)，有效彌補(bǔ)了單一核苷類藥物對(duì)肝纖維化逆轉(zhuǎn)的有限性；

 

研究還表明復(fù)方鱉甲軟肝片更適合肝郁脾虛或瘀血阻絡(luò)證型慢性乙型肝炎患者，其的肝纖維化逆轉(zhuǎn)率分別提高了15.13%（肝郁脾虛型：p=0.0075）和10.28%（淤血阻絡(luò)型：p=0.0466）；充分顯示出中醫(yī)藥復(fù)方鱉甲軟肝片逆轉(zhuǎn)晚期肝纖維化的優(yōu)勢(shì)和特色。

 

與單ETV治療相比，聯(lián)合治療顯著改善CHB患者及HBV相關(guān)肝硬化的纖維化逆轉(zhuǎn)。復(fù)方鱉甲軟肝片可能是對(duì)目前用于治療HBV相關(guān)晚期纖維化的NA主導(dǎo)抗纖維化治療的一個(gè)重要補(bǔ)充。“