枸櫞酸是一種三羧酸，為弱酸，又稱(chēng)為檸檬酸。枸櫞酸可從胃腸道中吸收，也可以通過(guò)乙酰輔酶A與草酰乙酸縮合在體內(nèi)形成。從腎小球?yàn)V過(guò)的枸櫞酸在近端腎小管重吸收，只有約10％—35％從尿液排出。尿液中的枸櫞酸已被認(rèn)識(shí)可以抑制尿液中的鈣鹽結(jié)晶。枸櫞酸的排泄是經(jīng)過(guò)濾過(guò)、重吸收、管周轉(zhuǎn)運(yùn)、腎小管上皮細(xì)胞合成的過(guò)程。

 

正常人每天尿枸櫞酸的平均排泄量是640mg。低枸櫞酸尿是指尿中的枸櫞酸含量較低, 是尿結(jié)石形成的重要危險(xiǎn)因素。低枸櫞酸尿常見(jiàn)于腎結(jié)石，代謝性酸中毒，慢性腹瀉綜合征的患者。在尿液中，枸櫞酸可與Ca2+離子形成含有1個(gè)五元環(huán)和1個(gè)六元環(huán)的螯合物。尿內(nèi)枸櫞酸主要由未被腎小管重吸收的枸櫞酸組成，而由腎小管分泌的很少，它可經(jīng)腎小球自由濾過(guò)，主要是在近端腎小管被重吸收。從1930s起就提出尿液枸櫞酸鹽排泄減少在鈣性結(jié)石病因?qū)W中的作用，當(dāng)時(shí)Sabatini證實(shí)了枸櫞酸具有與鈣結(jié)合的能力。1934年，Boothby and Adams發(fā)現(xiàn)兩例結(jié)石患者的尿液枸櫞酸鹽排泄減少。但這些在此后的近50年內(nèi)沒(méi)有引起足夠的重視，研究者認(rèn)為低枸櫞酸鹽尿僅出現(xiàn)在尿路感染的患者，把低枸櫞酸尿歸結(jié)為細(xì)菌感染的結(jié)果。1983年Rudman等重新發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石患者尿液的枸櫞酸鹽排泄減少。

 

美國(guó)達(dá)拉斯研究組曾將枸櫞酸尿的正常低值定義為：無(wú)論年齡、男女，枸櫞酸排泄量為220mg/d，而1983年Menon and Mahle將低枸櫞酸尿定義為：男性每天枸櫞酸排泄量少于0.6mmol (115mg)，女性每天少于1.03mmol (200mg)。目前所公認(rèn)的是把尿枸櫞酸排泄量小于1.66mmol/ (320mg/24h) 時(shí)稱(chēng)為低枸櫞酸尿。重度的低枸櫞酸尿是指每天枸櫞酸的排泄少于100mg，輕度至中度低枸櫞酸尿是指每天枸櫞酸的排泄在100-320mg。但是這些定義都有其局限性，其局限性來(lái)自于其參考值所適用的統(tǒng)計(jì)學(xué)及人口學(xué)資料，這些定義值不能很好地反應(yīng)尿結(jié)石成石所需的枸櫞酸濃度。女性尿液枸櫞酸鹽通常比男性高，絕經(jīng)前比絕經(jīng)后要高。因?yàn)槿绱?，在不同的?shí)驗(yàn)室枸櫞酸的正常范圍有所不同。除了具有單純二水草酸鈣結(jié)石的男性，低枸櫞酸尿在結(jié)石形成中的女性要比男性更常見(jiàn)。

 

雖然每天枸櫞酸的排泄少于320mg被定義為低枸櫞酸尿，但是大多數(shù)健康人每天尿枸櫞酸的排泄超過(guò)600mg。一些研究認(rèn)為目前有關(guān)低枸櫞酸尿的定義中忽略了尿中枸櫞酸濃度，而側(cè)重于24h尿枸櫞酸的排泄量。他們認(rèn)為尿結(jié)石成石的合適枸櫞酸濃度水平，應(yīng)超過(guò)健康人尿枸櫞酸濃度參考值范圍的下限,更接近于統(tǒng)計(jì)學(xué)中參數(shù)組中的均值或接近于中位數(shù)的值。尿石形成的適合尿枸櫞酸濃度水平可能會(huì)從每天500-800mg不等，并且有研究者將每日枸櫞酸排泄的臨界值定為男性450mg/24h，女性 550mg/24h。

 

不同人群中腎結(jié)石的發(fā)病率是有差異的，Ramello等報(bào)導(dǎo)亞洲人群中的發(fā)病率為1-5％，歐洲為5-9％，北美為13％，在沙特阿拉伯為20％。但在這些地區(qū)低枸櫞酸尿尚未見(jiàn)報(bào)道。在美國(guó),伴有低枸櫞酸尿的腎結(jié)石患者大約為15-63％。低枸櫞酸尿是大約1/3腎結(jié)石患者結(jié)石發(fā)病的重要因素。低枸櫞酸尿作為含鈣腎結(jié)石形成的單獨(dú)致病因素約為10％，與其它代謝紊亂合并存在的約占50％。在美國(guó)黑人結(jié)石的發(fā)病率較白人少，其比例約為1:4。然而，對(duì)1141例結(jié)石患者的調(diào)查顯示白人，黑人，亞洲人之間低枸櫞酸尿發(fā)病率相似。含鈣結(jié)石的發(fā)生率有性別之差，男性為女性發(fā)病的3倍。在對(duì)非結(jié)石患者24h尿枸櫞酸測(cè)定發(fā)現(xiàn)，女性較男性高，女性平均為710mg，男性平均為531mg，但是低枸櫞酸尿在女性結(jié)石患者中要比在男性結(jié)石患者中更常見(jiàn)。尿結(jié)石的發(fā)病年齡多見(jiàn)于30-50歲。

 

低枸櫞酸尿更多見(jiàn)于絕經(jīng)前的女性尿結(jié)石患，而不是絕經(jīng)后的患者。老年結(jié)石病患者的低枸櫞酸尿的發(fā)生率要比青年人要高，分別為29％和17％。一些研究發(fā)現(xiàn)正常女性尿液枸櫞酸鹽排泄比男性要多，但結(jié)石患者中女性枸櫞酸鹽下降程度比男性大。

 

枸櫞酸鹽是尿液中一種重要的鈣結(jié)合物，可以降低離子鈣的濃度，抑制草酸鈣晶體自發(fā)和異相成核形成。如果單從每一摩爾量的角度考慮，枸櫞酸鹽抑制能力遠(yuǎn)不如其他物質(zhì)，但其在尿液中的生理濃度又遠(yuǎn)高于其他物質(zhì)，因而是一種強(qiáng)力抑制物。枸櫞酸鹽廣泛分布在體內(nèi)，也是一種重要的能源。吸收的枸櫞酸鹽被氧化使其帶有堿基，堿基可以提高小管細(xì)胞內(nèi)的pH值和HCO3-濃度，以及通過(guò)減少枸櫞酸鹽向線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)抑制小管枸櫞酸鹽的重吸收。給正常受試者口服既定劑量的碳酸氫鉀或枸櫞酸鉀，尿液pH值與枸櫞酸鹽同等程度升高。Sakhaee發(fā)現(xiàn)尿液檸檬酸鹽的分泌和堿的吸收存在正相關(guān)，并且正常受試者與結(jié)石患者之間無(wú)差異。

 

在體液循環(huán)中，枸櫞酸鹽的濃度大約0.14mmol，以三價(jià)陰離子單體存在。腎臟濾過(guò)的75%枸櫞酸鹽大多在近端小管重吸收，其余被排泄。腎皮質(zhì)中枸櫞酸鹽濃度一般超過(guò)外周血。由近端小管重吸收的枸櫞酸鹽進(jìn)入胞內(nèi)線粒體，然后經(jīng)三羧酸循環(huán)氧化成二氧化碳和水。代謝性酸中毒加速枸櫞酸鹽在皮質(zhì)線粒體的流入，抑制流出。線粒體介導(dǎo)的枸櫞酸鹽代謝受激后，胞質(zhì)中檸檬酸鹽下降，這樣增加了經(jīng)刷狀緣膜鈉－枸櫞酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的檸檬酸鹽吸收。因此代謝性酸中毒通過(guò)增加枸櫞酸鹽的重吸收和線粒體氧化來(lái)減少枸櫞酸鹽的排泄。代謝性堿中毒減少線粒體枸櫞酸鹽的攝入，增加尿液枸櫞酸鹽的分泌。一些誘發(fā)胞內(nèi)酸中毒的因素，諸如低血鉀,含酸高的高蛋白飲食，運(yùn)動(dòng),均減少枸櫞酸鹽的排泄。而一些諸如蘋(píng)果酸鹽，延胡索酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽等有機(jī)酸通過(guò)增加堿負(fù)荷，增加腎內(nèi)枸櫞酸鹽底物的合成來(lái)增加尿液枸櫞酸鹽的分泌。懷孕期間，尿液枸櫞酸鹽排泄增加可能是與雌激素或孕酮的活動(dòng)有關(guān)。據(jù)報(bào)道PTH，腎鈣素，維生素D能夠增加枸櫞酸鹽的排泄，而雄激素則減低排泄。

 

枸櫞酸在尿結(jié)石形成的機(jī)制中扮演著重要的角色。首先，在尿液中，枸櫞酸可與Ca2+離子形成含有1個(gè)五元環(huán)和1個(gè)六元環(huán)的螯合物，使鈣離子的活性下降，從而降低磷酸鈣和草酸鈣在尿中的過(guò)飽和。目前并不完全清楚枸櫞酸與鈣的絡(luò)合機(jī)制，但研究已證明其涉及鈣-檸檬酸-磷酸鹽復(fù)合物的形成。復(fù)合物的形成過(guò)程依賴于尿pH值，pH值的增加似乎要比尿枸櫞酸本身的增加更重要。枸櫞酸對(duì)尿中結(jié)晶的形成和鈣鹽的沉淀有著直接的抑制作用。正常人和尿石癥患者的尿中大分子不僅在濃度上存在差異，而且在結(jié)構(gòu)和性質(zhì)上存在差異。大分子物質(zhì)中有成石促進(jìn)因子如骨橋蛋白，或成石抑制因子如Tamm-Horsfall蛋白，結(jié)石患者尿中成石抑制因子的抑制活性(而非濃度)比正常人低。枸櫞酸可以增加尿中抑制草酸鈣聚集的Tamm-Horsfall蛋白，同時(shí)抑制尿骨橋蛋白的表達(dá)，骨橋蛋白是尿結(jié)石基質(zhì)蛋白的重要組成。此外尿枸櫞酸的排泄可以提高尿pH值，以及上述的鈣-檸檬酸-磷酸復(fù)合物的形成，低尿pH值是尿酸結(jié)晶和尿酸結(jié)石形成的重要因素。尿pH值的提高可以預(yù)防尿酸結(jié)石的形成。

 

酸堿狀態(tài)對(duì)枸櫞酸的排泄影響很大。枸櫞酸鹽自身的抑制活性也隨尿pH升高而增大，如在pH為7.4時(shí)，枸櫞酸鹽的抑制活性是pH為6.0時(shí)的2倍。堿中毒可以增加枸櫞酸的排泄，酸中毒則降低其排泄。酸性狀態(tài)可以增加線粒體內(nèi)三羧酸循環(huán)對(duì)檸檬酸的利用。其結(jié)果是細(xì)胞內(nèi)較低的檸檬酸促進(jìn)胞外檸檬酸的重吸收，從而減少枸櫞酸排泄。枸櫞酸的排泄障礙可因酸中毒，低血鉀(導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒)，高動(dòng)物蛋白飲食，尿路感染（UTI）所引起。低枸櫞酸尿可以促進(jìn)尿中鈣鹽的飽和，降低枸櫞酸對(duì)鈣結(jié)晶形成的抑制，從而有利于結(jié)石的形成。此外,低枸櫞酸尿也與尿酸的溶解性和尿酸結(jié)石的形成有關(guān)。繼發(fā)于低枸櫞酸尿的結(jié)石通常形成典型的羥基磷灰石（磷酸鈣），并伴有草酸鈣結(jié)石。

 

枸櫞酸及其鹽可以同時(shí)抑制尿石主要礦物CaOxa晶體的成核和生長(zhǎng)。1994年Cody等研究表明，枸櫞酸根可與各型草酸鈣晶體發(fā)生吸附，與晶體中的鈣更好的配位抑制晶體的生長(zhǎng)。同時(shí)，在膜模擬體系中發(fā)現(xiàn)隨著枸櫞酸濃度的增大，不但一水草酸鈣晶體的密度減小，而且它的尺寸也變小了。枸櫞酸及其鹽與尿液中的Ca2+形成難于離解的高度可溶的枸櫞酸鈣后，可以隨著尿液排出體外，從而降低尿鈣的濃度和尿中草酸鈣及磷酸鈣的飽和度。在模擬遞質(zhì)中，添加1.49mmol/L的枸櫞酸，對(duì)草酸鈣自發(fā)沉淀的抑制活性可以提高76％；當(dāng)枸櫞酸的濃度為0.285mmol/L時(shí)氯化鈣和草酸鈉溶液中一水草酸鈣晶體的生長(zhǎng)速度降低50％。此外，枸櫞酸及其鹽還可以封閉尿石礦物生長(zhǎng)的活性部位。枸櫞酸可以在草酸鈣(CaOxa)的2種水合物COM和COD表面上發(fā)生吸附。枸櫞酸根離子由于其特殊的空間結(jié)構(gòu)，不但能同鈣離子強(qiáng)烈地配位，抑制尿石礦物的成核和生長(zhǎng)，而且還能影響尿液環(huán)境，使其不利于泌尿系結(jié)石形成。因此，能夠防止鈣性結(jié)石的生成。