近十年來(lái)，人口老齡化成為全球問題。人們壽命越長(zhǎng)，那些與年齡相關(guān)的疾病發(fā)病率就越高。比如，癌癥，糖尿病，心血管疾病。對(duì)于老年男性而言，與年齡增大伴隨而來(lái)的是性激素分泌減低。男性從30歲開始，睪酮分泌就一直呈下降趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，男性血睪酮濃度每年以0.4%~2%的速度遞減。當(dāng)然，并不是睪酮分泌減低就會(huì)引起臨床癥狀，只有一部分老年人因睪酮降低引發(fā)臨床問題，這部分患者我們叫作“睪酮分泌不足”。有數(shù)據(jù)顯示，60歲男性中睪酮分泌不足發(fā)生率是20%，而70歲中是30%。

 

臨床上血睪酮水平<8nmol/L就可以定義為睪酮分泌不足。睪酮分泌不足與睪丸萎縮和垂體-性腺軸反應(yīng)性降低有關(guān)，會(huì)帶來(lái)許多臨床問題。比如說，性欲低下、肌肉無(wú)力、抑郁、性功能障礙等。此外，還有證據(jù)表明，有些老年常見病也與睪酮分泌不足有關(guān)，比如，糖尿病、肥胖或其他代謝性疾病。因此，針對(duì)睪酮分泌不足的治療越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的重視。這其中，最主要的治療方法是睪酮替代療法，就是給患者補(bǔ)充外源性睪酮。這種辦法最直接、也最有效，就像給甲狀腺低功的患者補(bǔ)充甲狀腺素，或給I型糖尿病患者補(bǔ)充胰島素一樣簡(jiǎn)單、有效。事實(shí)上也是如此，睪酮替代治療臨床療效非常好，對(duì)提高患者生活質(zhì)量、降低心血管疾病等方面都有多項(xiàng)臨床研究證明有效。

 

※然而，睪酮替代治療也有令人不安的一面，一直以來(lái)困擾臨床醫(yī)生和患者，那就是睪酮治療與前列腺疾病，尤其是前列腺癌的關(guān)系。

 

說到睪酮與前列腺癌的關(guān)系，那一定要追溯到1940年代。美國(guó)醫(yī)生Huggins和Hodges發(fā)現(xiàn)了前列腺癌的生長(zhǎng)受體內(nèi)雄激素（睪酮）控制，去除睪酮可以抑制前列腺癌的生長(zhǎng)。他們的這一發(fā)現(xiàn)后來(lái)被授予諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，這在臨床醫(yī)生中是非常罕見的。這段佳話對(duì)泌尿外科醫(yī)生來(lái)講是耳熟能詳，頗為自豪的一件事。從那時(shí)起，去除雄激素（睪酮）便一直是治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的主要手段，到今天也是如此。

 

※所以，人們理所當(dāng)然地認(rèn)為，睪酮是前列腺癌發(fā)生、發(fā)展的罪魁禍?zhǔn)?，必須小心堤防。這也就不難理解，當(dāng)醫(yī)生認(rèn)為某個(gè)老年人得了睪酮分泌不足，應(yīng)該給予睪酮替代治療時(shí)，首先評(píng)估的是，這么做是否會(huì)增加患前列腺癌的幾率。那名患者也會(huì)被鄭重告知，服用睪酮有可能增加前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)，他需要密切監(jiān)測(cè)血液中PSA的水平。而如果這名睪酮分泌不足的患者恰好得過前列腺癌，雖然經(jīng)過系統(tǒng)治療已經(jīng)治愈了，那他也絕對(duì)不會(huì)被給予睪酮治療的。

 

面對(duì)睪酮替代治療是否增加前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，幾十年來(lái)人們開展了很多項(xiàng)臨床研究。前不久的一項(xiàng)meta分析可以被看作一個(gè)階段總結(jié)。這項(xiàng)分析涵蓋22個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，一共納入患者是2351例。其結(jié)果是，睪酮替代治療并不增加前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)。之前還有一項(xiàng)臨床研究包括了更多的病例，是3886例前列腺癌，6438例對(duì)照人群，是一項(xiàng)前瞻性研究，證據(jù)等級(jí)為最高的1a級(jí)，結(jié)論也是前列腺癌患者的患病情況與內(nèi)源性睪酮水平?jīng)]有關(guān)系。所以說，目前的證據(jù)充分證明了前列腺癌的生長(zhǎng)雖然無(wú)可爭(zhēng)議地依賴睪酮，但睪酮水平的高低和前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展卻沒有直接的線性關(guān)系。

 

※然而，爭(zhēng)議在于前列腺癌是一個(gè)病程非常漫長(zhǎng)的疾病，往往腫瘤發(fā)展要十幾、幾十年，而大多數(shù)目前的相關(guān)臨床研究隨訪期都不超過36個(gè)月。所以，即便是上述研究的原文作者，下結(jié)論時(shí)也是非常謹(jǐn)慎，并提請(qǐng)讀者考慮長(zhǎng)期結(jié)果或有不同的可能性。

 

至此，在眾多證據(jù)面前，人們逐漸接受了睪酮替代治療不增加正常健康人患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)這樣的觀點(diǎn)。但另一方面，前列腺癌的生長(zhǎng)必須依賴于睪酮的存在，這點(diǎn)是毋容置疑的事實(shí)，這像是一個(gè)悖論。

 

※最近，美國(guó)與瑞典的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)基于人群的病例對(duì)照研究，共納入了近4萬(wàn)例前列腺癌病例，并有近20萬(wàn)基本條件匹配的人群作為對(duì)照。他們的結(jié)論是，睪酮替代治療不但不增加人群患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，而且還降低人們患侵襲性前列腺癌的機(jī)會(huì)。這無(wú)疑是一個(gè)對(duì)睪酮替代治療的新發(fā)現(xiàn)、新認(rèn)識(shí)。

 

睪酮對(duì)前列腺癌的發(fā)展既是必要的，又是有害的；我們對(duì)睪酮到底是要還是不要？這不是人們才注意到的問題，前列腺癌與睪酮的關(guān)系在很多方面早就都讓人費(fèi)解。例如，人的睪酮水平隨著年齡的增加而降低，但前列腺癌卻是在老年人，睪酮水平普遍低下時(shí)發(fā)病率越來(lái)越高。又比如，以前就有人發(fā)現(xiàn)，侵襲性前列腺癌的發(fā)病率在低睪酮水平的人群中顯著增高，包括性腺功能低下和Ⅱ型糖尿病患者。

 

從生物學(xué)角度講，睪酮的重要生理作用是促進(jìn)前列腺上皮細(xì)胞的分化與增殖。所以，沒有睪酮，就沒有前列腺的發(fā)育和正常功能的維持，也就沒有了發(fā)生前列腺癌的可能。所以，對(duì)前列腺癌患者，切除睪丸或用藥物去除體內(nèi)睪酮，腫瘤細(xì)胞就會(huì)死亡，同時(shí)正常前列腺上皮細(xì)胞也會(huì)死亡。當(dāng)然這種死亡不是100%的，總有腫瘤細(xì)胞通過變異，不依賴于睪酮了，這些細(xì)胞是將來(lái)腫瘤復(fù)發(fā)的根源，也是單純靠去除睪酮無(wú)法徹底清除前列腺癌細(xì)胞的原因。

 

睪酮的另外一個(gè)重要功能是維持前列腺上皮的生理功能，比如誘導(dǎo)前列腺上皮細(xì)胞分泌PSA。然而，睪酮促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用與促進(jìn)細(xì)胞分泌PSA的作用并不是完全畫等號(hào)的。也就是說，睪酮發(fā)揮這兩種生理功能的濃度是不同的。有研究顯示，低濃度的睪酮促進(jìn)細(xì)胞增殖，而濃度提高到一定程度后，睪酮就不再促進(jìn)增殖，但卻仍可以誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生PSA，繼續(xù)發(fā)揮它的其它生理功能。

 

在某些研究中，補(bǔ)充外源性睪酮確實(shí)增加人們血PSA的水平，包括健康人群和前列腺癌人群，這也是人們認(rèn)為睪酮替代治療可能增加前列腺癌患病或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的最直觀的依據(jù)?，F(xiàn)在，通過基礎(chǔ)研究，我們知道，提高睪酮水平雖然增加PSA分泌，可能只代表正常前列腺上皮細(xì)胞或高分化的前列腺癌細(xì)胞生理功能的強(qiáng)化，卻不能代表前列腺癌細(xì)胞的增殖。換言之，睪酮治療雖然升高PSA水平，卻不代表一定促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)。

 

與此同時(shí)，來(lái)自基礎(chǔ)研究的發(fā)現(xiàn)證明，前列腺癌的生長(zhǎng)需要睪酮，但是需要的是低水平睪酮。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，給予過多的睪酮反倒會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。而且，分化程度越低的腫瘤，對(duì)睪酮的依賴性越低，只有那些比較溫和的前列腺癌細(xì)胞才嚴(yán)格需要睪酮的滋養(yǎng)來(lái)生長(zhǎng)；惡性度最高的前列腺癌細(xì)胞甚至完全不依賴睪酮而瘋狂繁殖。

 

在前列腺癌標(biāo)本中，Gleason評(píng)分越高的腫瘤往往雄激素受體表達(dá)水平低，PSA蛋白表達(dá)水平低，表明這些低分化、高侵襲的腫瘤對(duì)睪酮的依賴是降低的。所以，只要有一定水平的睪酮就可以維持這些腫瘤的生長(zhǎng)了；反過來(lái)，如果睪酮水平過高卻有可能不利于他們的生長(zhǎng)，因?yàn)楦卟G酮水平不是促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)而是促進(jìn)細(xì)胞維持生理功能，甚至促進(jìn)分化的作用。而促進(jìn)癌細(xì)胞向正常細(xì)胞分化可能是抑制腫瘤生長(zhǎng)的最佳手段。

 

※所以，從上面的基礎(chǔ)研究和臨床研究的證據(jù)來(lái)看，在一定基礎(chǔ)上提高人體內(nèi)的睪酮水平，比如給予睪酮分泌不足患者以睪酮替代治療，并不能增加正常前列腺上皮細(xì)胞惡變的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樵械牟G酮水平足夠支撐前列腺上皮細(xì)胞的存活和增殖，以及在這一過程中所孕育的癌變事件。另一方面，較低的睪酮水平卻是低分化、高侵襲前列腺癌細(xì)胞所適應(yīng)的，如果人為地提高睪酮水平可能會(huì)抑制這些“壞腫瘤細(xì)胞”的進(jìn)一步發(fā)展，這也是在上面的大樣本研究中所得出的結(jié)論，即睪酮替代治療降低高侵襲前列腺癌的發(fā)病率。這樣分析下來(lái)，睪酮替代治療抑制了高侵襲性前列腺癌的發(fā)生是具有生物學(xué)合理性的。

 

※近年來(lái)，臨床與基礎(chǔ)研究的積累逐漸讓人們認(rèn)識(shí)到了睪酮對(duì)前列腺癌發(fā)展作用的復(fù)雜性和兩面性。目前，人們不但認(rèn)可睪酮替代治療是安全的：不但不增加前列癌風(fēng)險(xiǎn)，甚至還降低高侵襲前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)。更有甚者，一些研究單位正在研究采用高劑量睪酮治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌。他們發(fā)現(xiàn)，高劑量睪酮治療可能促進(jìn)去勢(shì)治療抵抗的前列腺癌細(xì)胞分化，從而使它們重新對(duì)激素剝脫治療敏感。隨著這方面的研究不斷積累，可能不久的將來(lái)我們對(duì)睪酮與前列腺癌的關(guān)系又會(huì)有一個(gè)全新的認(rèn)識(shí)。