脂肪肝與糖尿病有什么關(guān)聯(lián)？

　　非酒精性脂肪肝(NAFLD)和2型糖尿病(T2DM)的患病率近年來(lái)均顯著升高。流行病學(xué)研究顯示，我國(guó)糖尿病患病率達(dá)11.6%，糖尿病前期的患病率高達(dá)50.1%[1]；NAFLD患病率在中國(guó)大陸達(dá)20.9%[2]，在中國(guó)香港地區(qū)更高達(dá)42%[3]。T2DM與NAFLD之間關(guān)系密切，相互影響。本文將從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及臨床管理策略方面，梳理二者的關(guān)系，為臨床制定綜合性干預(yù)策略提供思路。

　　一、NAFLD與T2DM互為危險(xiǎn)因素的證據(jù)

　　NAFLD是指除外過(guò)量飲酒和其他明確損肝因素的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積，包括從單純肝臟脂肪變到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，以致部分患者發(fā)展為肝硬化甚至演變?yōu)楦渭?xì)胞癌。在NAFLD患者中T2DM患病率約為70%，T2DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較正常人升高2.5倍[4]。在空腹血糖<7mmol/L的NAFLD患者中仍有超過(guò)30%的患者行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)后被診斷為葡萄糖耐量受損(IGT)或糖尿病[5]。此外，NAFLD還可增加糖尿病并發(fā)癥的罹患風(fēng)險(xiǎn)。同樣，NAFLD也是T2DM患者發(fā)生慢性腎臟疾病和視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素[6]。

　　反過(guò)來(lái)，糖尿病也增加NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)。在T2DM患者中應(yīng)用超聲波檢查定義的NAFLD的患病率高達(dá)70%[4]。在重度肥胖的T2DM患者中，超過(guò)60%存在肝活檢證實(shí)的中重度脂肪肝[7]。即使是糖尿病前期也與NAFLD患病率升高相關(guān)。一項(xiàng)納入99969名受試者的大型隊(duì)列研究顯示，即使糖化血紅蛋白(HbA1c)水平未達(dá)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)仍然隨HbA1c的輕度上升而顯著升高[8]。與HbA1C≤4.9%組相比，HbA1c5%～5.4%、5.5%～5.9%、6.0%～6.4%組患病風(fēng)險(xiǎn)均顯著升高(OR＝1.44、2.62、7.18)[8]。此外，糖尿病亦可促進(jìn)NAFLD的進(jìn)展。糖尿病是NAFLD纖維化程度加重的危險(xiǎn)因素，即使在IGT患者中，OGTT2h血糖水平也與NAFLD纖維化程度呈正相關(guān)[9]。

　　二、NAFLD與T2DM之間在發(fā)生機(jī)制上的聯(lián)系

　　NAFLD與T2DM共享相似的發(fā)病機(jī)制，并且存在相互促進(jìn)的惡性循環(huán)關(guān)系。

　　1．共有的發(fā)病機(jī)制：

　　近年來(lái)，NAFLD的發(fā)病機(jī)制已從經(jīng)典的"二次打擊"學(xué)說(shuō)演變?yōu)?quot;多次打擊"學(xué)說(shuō)。其中，胰島素抵抗被公認(rèn)為"首次打擊"并貫穿于NAFLD發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程。在此基礎(chǔ)上，由氧化應(yīng)激、線粒體功能失調(diào)、炎癥因子等多重打擊共同作用，誘導(dǎo)肝細(xì)胞炎癥、壞死乃至纖維化。眾所周知，胰島素抵抗在T2DM的發(fā)病機(jī)制中也具有重要作用，氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等因素則可進(jìn)一步促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能的衰退及糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展。

　　近期研究表明，胰高血糖素樣肽1(GLP–1)作用缺陷可能也是T2DM與NAFLD共有的致病因素。GLP–1由腸道L細(xì)胞在食物刺激后分泌，可促進(jìn)胰島β細(xì)胞葡萄糖依賴性的胰島素分泌，抑制α細(xì)胞胰高血糖素分泌，抑制肝糖輸出，在血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中扮演重要角色。T2DM中存在GLP–1作用缺陷，GLP–1類藥物已成功應(yīng)用于T2DM的治療。最新研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者可能同樣存在原發(fā)性的GLP–1作用缺陷。在非糖尿病的NAFLD患者中，OGTT負(fù)荷后循環(huán)中活性GLP–1水平顯著低于健康對(duì)照[10]。降解GLP–1的二肽基肽酶–4(DPP–4)在NAFLD患者中變得更為活躍[11]。此外，在NASH患者的肝細(xì)胞和體外棕櫚酸孵育的肝細(xì)胞中，GLP–1受體表達(dá)均可見(jiàn)顯著降低[12,13]。GLP–1類藥物能夠改善NAFLD患者或動(dòng)物模型的肝臟指標(biāo)，并且該效應(yīng)部分獨(dú)立于此類藥物的減重作用[14]。上述結(jié)果提示，與T2DM相似，NAFLD也存在GLP–1作用缺陷，該缺陷可能在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

　　2．糖代謝紊亂對(duì)肝臟結(jié)構(gòu)和功能異常的影響：

　　血糖升高可直接增加肝細(xì)胞內(nèi)的脂肪合成、抑制脂肪酸β氧化，并且激活肝臟星狀細(xì)胞，促進(jìn)肝纖維化相關(guān)蛋白的表達(dá)[15]。T2DM存在胰島素抵抗的同時(shí)也意味著相對(duì)的胰島素分泌不足，而胰島素相對(duì)不足可促進(jìn)NAFLD的進(jìn)展。一項(xiàng)研究予C57BL/6小鼠高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)胰島素抵抗，形成NASH模型，再予小劑量鏈脲菌素造成胰島β細(xì)胞功能障礙以模仿T2DM的發(fā)病。結(jié)果顯示，T2DM的出現(xiàn)可造成肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積和細(xì)胞炎癥的進(jìn)一步加重，并且誘導(dǎo)肝纖維化形成，而使用胰島素治療則可抑制這些指標(biāo)的惡化。上述結(jié)果提示，在高脂飲食和胰島素抵抗的背景下，糖尿病的出現(xiàn)進(jìn)一步促進(jìn)了NASH的進(jìn)展[16]。此外，糖基化終產(chǎn)物也能夠直接誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，激活肝星狀細(xì)胞，加重肝纖維化程度[17]。

　　3．肝臟結(jié)構(gòu)和功能異常對(duì)糖代謝紊亂的影響：

　　肝臟是胰島素作用的重要靶器官。胰島素通過(guò)肝臟胰島素受體和受體后信號(hào)通路促進(jìn)葡萄糖代謝、抑制肝糖輸出，從而降低血糖。肝臟胰島素抵抗會(huì)加速全身的胰島素抵抗，加重胰島β細(xì)胞負(fù)擔(dān)和胰島β細(xì)胞功能衰退，進(jìn)而促進(jìn)T2DM的發(fā)生和發(fā)展。因此，任何原因所致的慢性肝臟疾病包括NAFLD，均伴有糖代謝異常發(fā)生率的升高。此外，NAFLD患者亦可存在胰島素分泌功能障礙。循環(huán)中游離脂肪酸(FFA)水平升高對(duì)胰島β細(xì)胞具有脂毒性效應(yīng)，能夠直接抑制β細(xì)胞的胰島素分泌功能，藥物干預(yù)降低FFA后可逆轉(zhuǎn)這種損傷效應(yīng)[18]。