甲狀腺結(jié)節(jié)已成為世界范圍內(nèi)的常見病。我們既往的研究顯示，中國人群中20歲以上成人的甲狀腺結(jié)節(jié)患病率高達(dá)15.6%，40歲以上人群則高達(dá)28.7%[1,2]。兒童甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率低于成人，6至18歲的兒童青少年甲狀腺結(jié)節(jié)患病率為10.59%[3]。其中，大部分甲狀腺結(jié)節(jié)為良性。但理論上，所有未經(jīng)手術(shù)確診的"良性"結(jié)節(jié)都存在惡性風(fēng)險，故一旦發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)后都應(yīng)進(jìn)行良惡性評估。2012年國內(nèi)《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》建議，除了評估病史和體格檢查外，所有甲狀腺結(jié)節(jié)患者均應(yīng)檢測血清促甲狀腺激素(TSH)水平，并常規(guī)接受頸部超聲檢查[4]。另外，術(shù)前評估甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性時，細(xì)針穿刺抽吸活檢(FNAB)是敏感度和特異度最高的方法。迄今為止，測定血清TSH、頸部超聲及超聲引導(dǎo)下FNAB仍是甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)評估的基石，亦受到美國甲狀腺學(xué)會(ATA)最新《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌管理指南》(簡稱ATA2015指南)的推薦[5]。

　　超聲通過識別甲狀腺結(jié)節(jié)及頸部的超聲征象，來間接判斷結(jié)節(jié)的性質(zhì)。結(jié)節(jié)的部分超聲征象被證實與甲狀腺癌相關(guān)，如實性、低回聲結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)形態(tài)和邊緣不規(guī)則、暈圈缺如，微小鈣化、針尖樣彌散分布或簇狀分布的鈣化，結(jié)節(jié)縱橫徑之比大于1。盡管既往認(rèn)為結(jié)節(jié)內(nèi)血供豐富可能與甲狀腺癌一定相關(guān)性[4]，尤其是可能與濾泡性甲狀腺癌更有相關(guān)性，但鑒于對包括98%的甲狀腺乳頭狀癌進(jìn)行多變量logistic回歸分析研究未發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)內(nèi)血流信號豐富是甲狀腺癌的獨立預(yù)測指標(biāo)，故ATA2015年指南仍不推薦將結(jié)節(jié)內(nèi)血流做為甲狀腺癌的獨立預(yù)測超聲特征[5]。事實上，任何一個超聲征象診斷甲狀腺癌的靈敏度與特異度都難以同時達(dá)到90%以上。綜合文獻(xiàn)來看，低回聲與實性的診斷靈敏度較高(分別為81%、86%)，但特異度較低(分別為53%、18%)，而結(jié)節(jié)微鈣化、邊緣不清和縱橫比大于1的特異度尚可(分別為89%、79%、92%)，但靈敏度較低(分別為44%、55%、48%)?；诖?，有效組合上述超聲特征所形成的超聲模型，可能更有效地鑒定結(jié)節(jié)性質(zhì)。甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(TI-RADS)便是基于結(jié)節(jié)超聲征象的基礎(chǔ)上建立的一個模型。2014年，一份對1996年至2003年相關(guān)研究的系統(tǒng)回顧顯示，TI-RADS診斷惡性結(jié)節(jié)的匯總敏感度和特異度分別為75%、69%[6]。2015年，國內(nèi)一項最新的研究對2921例患者3980個甲狀腺結(jié)節(jié)通過術(shù)前TI-RADS評估和術(shù)后病理進(jìn)行對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TI-RADS的靈敏度與特異度分別達(dá)到97%和90%[7]。這說明，TI-RADS對臨床具有良好的指導(dǎo)性。但由于該報告系統(tǒng)存在多個版本，不同觀察者之間變異也較大，且它對囊性變的結(jié)節(jié)指導(dǎo)不夠明確，其中部分分類惡性風(fēng)險變異較大，故未受到ATA在2009年與2015年關(guān)于甲狀腺結(jié)節(jié)指南的推薦[5,8]。

　　ATA2015指南中，根據(jù)上述超聲特征建立了一個新的結(jié)節(jié)超聲評估模型。在該模型中，甲狀腺結(jié)節(jié)從超聲特征可以被分為惡性風(fēng)險從高到低的5組類型。由于實性和低回聲具有最佳靈敏度，即二者聯(lián)合后將優(yōu)先、簡便、最大程度檢出可能惡性的結(jié)節(jié)，故實性低回聲結(jié)節(jié)或混合性結(jié)節(jié)伴實性低回聲部分，一旦具有邊界不清、微鈣化、縱橫比大于1、環(huán)形鈣化、有軟組織外侵、腺外侵犯等一個或多個特征，其惡性風(fēng)險高達(dá)70%～90%以上，屬于高度可疑組。邊界清楚的實性低回聲結(jié)節(jié)為中度可疑組，等或高回聲的實性結(jié)節(jié)、或存在實性部分偏離中心而貼附一側(cè)囊壁的部分囊性變結(jié)節(jié)，如無上述惡性征象則為低度可疑組，而海綿狀結(jié)構(gòu)、部分囊性變的結(jié)節(jié)為極低度可疑組。只有純囊性(無實性部分)被認(rèn)為良性，其惡性風(fēng)險小于1%。值得注意的是，囊實性結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險較低，但如實性部分與囊壁成銳角而非鈍角且存在微鈣化時，惡性風(fēng)險增高[9]。從這一模型可以發(fā)現(xiàn)，實性或混合性結(jié)節(jié)在超聲模型上并非良性類型，仍然存在程度不同的惡性風(fēng)險。

　　FNAB是評估結(jié)節(jié)時較好的鑒定手段。哪些類型的結(jié)節(jié)需要進(jìn)行FNAB，各指南未完全統(tǒng)一。國內(nèi)的指南一般推薦直徑大于1cm的結(jié)節(jié)均可以考慮FNAB，除非是"熱結(jié)節(jié)"、純囊性或超聲已高度懷疑惡性的結(jié)節(jié)；而直徑小于1cm的結(jié)節(jié)，一般不推薦行FNAB，除非存在惡性風(fēng)險，其中包括存在超聲惡性征象，如實性低回聲結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)內(nèi)血供豐富(TSH正常情況下)，結(jié)節(jié)形態(tài)和邊緣不規(guī)則、暈圈缺如，微小鈣化、針尖樣彌散分布或簇狀分布的鈣化，或伴有頸部淋巴結(jié)超聲影像異常(如淋巴結(jié)呈圓形、邊界不規(guī)則或模糊、內(nèi)部回聲不均、內(nèi)部出現(xiàn)鈣化、皮髓質(zhì)分界不清、淋巴門消失或囊性變等)[4]。這一推薦為國內(nèi)甲狀腺結(jié)節(jié)FNAB提供了依據(jù)，但存在一些不足之處，如超聲"高度懷疑惡性"究竟是指哪些超聲特征，直徑1cm以下的結(jié)節(jié)存在惡性征象時是否確實需行FNAB，囊實混合性結(jié)節(jié)是否需行FNAB等。ATA2015指南對此提供的標(biāo)準(zhǔn)更為具體，如為超聲高度可疑的結(jié)節(jié)且其直徑大于1.0cm者，可推薦行FNAB，中度、低度和極低度可疑結(jié)節(jié)推薦行FNAB的標(biāo)準(zhǔn)分別是直徑大于1.0cm、1.5cm、2.0cm，如未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)、或超聲判定"良性"的結(jié)節(jié)則不需要穿刺[5]。對于直徑為1cm以下、具有超聲惡性征象的結(jié)節(jié)，如果沒有甲狀腺周圍侵犯或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，此類結(jié)節(jié)不必立即行FNAB，可密切隨訪觀察，但需結(jié)合患者年齡及患者意愿。一項來自日本的研究顯示，對1235個患者進(jìn)行觀察，經(jīng)FNA診斷為mPTC的結(jié)節(jié)中，40歲以下的人群出現(xiàn)腫瘤生長和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于60歲以上人群[10]。但這一標(biāo)準(zhǔn)是否能有效應(yīng)用于臨床，其靈敏度與特異度如何，仍有待于更多的臨床研究進(jìn)行評估，尤其是對中、低度可疑組的結(jié)節(jié)。

　　不管采用何種細(xì)胞學(xué)報告系統(tǒng)，F(xiàn)NAB后細(xì)胞學(xué)"良性"結(jié)果仍存在一定程度的假陰性。目前，受到廣泛推薦的甲狀腺細(xì)胞病理學(xué)報告系統(tǒng)為Bethesda甲狀腺細(xì)胞學(xué)報告系統(tǒng)(簡稱Bethesda系統(tǒng))，已連續(xù)受到ATA的推薦。既往認(rèn)為，該系統(tǒng)中"良性"分類仍存在一定的惡性幾率(0%～3%)[8]，但最新的ATA2015指南綜合研究證據(jù)后認(rèn)為，其惡性率可能更高(1%～10%)[5]。出現(xiàn)FNAB假陰性的原因可能與標(biāo)本取材、細(xì)胞學(xué)判讀存在差異有關(guān)。

　　由此可見，臨床所謂的"良性"結(jié)節(jié)大多都是經(jīng)過臨床評估、輔助檢查評估而來。對于此類良性結(jié)節(jié)的隨訪觀察和治療，首先必須基于其不同程度的潛在惡性風(fēng)險，繼而結(jié)合是否存在自主功能、局部壓迫癥狀、美容問題或胸骨后甲狀腺腫等再決定是否治療。

　　多數(shù)良性甲狀腺結(jié)節(jié)僅需定期隨訪，無需特殊治療，這已得到多個指南的共識。但對于隨訪頻率仍未有最佳答案。國內(nèi)的指南推薦，多數(shù)甲狀腺良性結(jié)節(jié)可每隔6～12個月進(jìn)行隨訪，對暫未接受治療的可疑惡性或惡性結(jié)節(jié)，隨訪間隔可縮短，隨訪時須進(jìn)行病史采集、體格檢查和頸部超聲[4]。另外，對于超聲下發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)出現(xiàn)明顯生長和新的惡性征象時，可考慮FNAB。與之相比，ATA2015指南則更為具體，更富有操作性。它推薦對于細(xì)胞學(xué)良性的結(jié)節(jié)，如符合高度可疑組超聲模型時，12個月之內(nèi)再次行超聲引導(dǎo)下FNAB。中低度組則在12～24個月內(nèi)再次復(fù)查超聲，如結(jié)節(jié)明顯生長或出現(xiàn)新的可疑征象可考慮FNAB，或繼續(xù)觀察，如生長仍在持續(xù)則行FNAB。對于極低危組的結(jié)節(jié)，超聲隨訪是否有價值、結(jié)節(jié)生長是否意味著應(yīng)行FNAB仍不太清楚，但如進(jìn)行超聲隨訪，至少間隔24個月以上。對于再次FNAB結(jié)果仍為良性的結(jié)節(jié)，不同的研究均顯示該結(jié)節(jié)的假陰性率非常低，故可延長復(fù)查周期甚至不需要超聲復(fù)查。

　　傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，結(jié)節(jié)生長、新的超聲惡性征象、淋巴結(jié)異常等都是結(jié)節(jié)可能出現(xiàn)進(jìn)展性病變的一個標(biāo)志。但結(jié)節(jié)的生長是否與惡性風(fēng)險增加有關(guān)，仍存在較大爭議。Kim等[11]對854個細(xì)胞學(xué)良性的結(jié)節(jié)進(jìn)行平均4年的隨訪觀察，每位患者平均接受了3次超聲檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除了58%的結(jié)節(jié)大小保持穩(wěn)定外，20%出現(xiàn)結(jié)節(jié)體積增大，22%則體積縮小。172個體積增大超過50%的結(jié)節(jié)只有1例進(jìn)展為甲狀腺癌，而出現(xiàn)超聲惡性征象的結(jié)節(jié)只有15%為甲狀腺癌。2015年，Durante等[12]對992例患者的630個細(xì)胞學(xué)良性和937個超聲學(xué)良性的結(jié)節(jié)進(jìn)行平均5年的隨訪，期間每年復(fù)查一次超聲，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，15.4%的結(jié)節(jié)出現(xiàn)生長，18.5%則明顯縮小，而新出現(xiàn)了9.3%結(jié)節(jié)，通過再次FNAB和手術(shù)發(fā)現(xiàn)了7例甲狀腺乳頭狀癌，僅有2例是出現(xiàn)結(jié)節(jié)生長，而該7例結(jié)節(jié)均存在超聲惡性征象。另一項最新的隨訪研究也表明，14個發(fā)現(xiàn)的甲狀腺癌中，13個均有可疑超聲征象，其中只有1例出現(xiàn)生長[13]。因此，超聲隨訪時，觀察惡性超聲征象可能比結(jié)節(jié)生長更有助于早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌。

　　對良性結(jié)節(jié)進(jìn)行干預(yù)的方法主要包括TSH抑制療法、無水酒精消融、超聲介導(dǎo)下的熱消融和手術(shù)治療。通過左旋甲狀腺素(LT4)進(jìn)行TSH抑制，可在6～18個月內(nèi)使結(jié)節(jié)體積平均縮小5%～15%。但值得注意的是，為了達(dá)到縮小結(jié)節(jié)目的，通常會使TSH抑制達(dá)到亞臨床甚至臨床甲亢的狀態(tài)，此時易引起心律失常和骨質(zhì)疏松，尤其是絕經(jīng)后女性和碘足量地區(qū)的患者。而對于碘缺乏地區(qū)，良性結(jié)節(jié)患者應(yīng)盡量保證碘攝入正常?？傮w來看，進(jìn)行LT4抑制治療，對大部分良性結(jié)節(jié)患者其風(fēng)險大于獲益，應(yīng)避免過度治療[5]。對于囊性結(jié)節(jié)，經(jīng)皮無水酒精注射治療仍是目前最經(jīng)濟、安全、有效、便捷的治療手段，比單純抽吸和生理鹽水沖洗治療有效率更高。超聲引導(dǎo)經(jīng)皮熱消融治療是近幾年發(fā)展起來的一項新技術(shù)，包括激光、微波和射頻消融等。2015年，Ha等[14]對2000年至2013年期間的研究進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，射頻消融治療的有效率高于激光消融，結(jié)節(jié)體積平均縮小分別為76.1%和49.9%。但在良性甲狀腺結(jié)節(jié)的多學(xué)科管理中，其適應(yīng)證應(yīng)該如何把握、醫(yī)療成本與收益如何仍存在較多爭議。目前，國內(nèi)該技術(shù)已開展較為廣泛，應(yīng)慎重把握其適應(yīng)證，不可過度治療。對于直徑大于4cm的結(jié)節(jié)，重復(fù)FNAB仍為良性且繼續(xù)生長，應(yīng)根據(jù)是否存在局部壓迫癥狀等因素考慮手術(shù)治療。另外，在治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)時，應(yīng)關(guān)注患者整體狀況及是否合并其它疾病。不少研究表明，對于合并存在胰島素抵抗、糖尿病、高脂血癥的甲狀腺結(jié)節(jié)患者，二甲雙胍、他汀類藥物可能有助于縮小結(jié)節(jié)的體積[15,16]。

　　總而言之，甲狀腺結(jié)節(jié)中絕大部分為良性病變，超聲和FNAB是臨床上評估其性質(zhì)、隨訪觀察中最常用的方法。對經(jīng)過超聲和FNAB鑒定為良性的結(jié)節(jié)，考慮到超聲在隨訪中能有效篩查惡性變結(jié)節(jié)，可進(jìn)行隨訪觀察，并根據(jù)結(jié)節(jié)是否生長、是否出現(xiàn)可疑惡性征象進(jìn)一步評估。在良性結(jié)節(jié)的臨床治療中，應(yīng)慎重考慮治療的必要性，把握其適應(yīng)證，避免過度醫(yī)療。