糖尿病腎臟疾病(diabetickidneydisease)或糖尿病腎病(diabeticnephropathy)是指由糖尿病引起的慢性腎臟疾病(CKD)，是導致終末期腎病(end–stagerenaldisease，ESRD)的主要原因。在發(fā)達國家，約50%的ESRD由糖尿病腎病所致，我國約為20%。糖尿病腎病起病隱匿，早期為尿中白蛋白排泄率輕度增加(微量白蛋白尿)，早期經(jīng)積極干預尚能逆轉(zhuǎn)。一旦進入大量蛋白尿期后，進展至ESRD的速度大約為其他腎臟病變的14倍；而腎功能的逐漸減退和糖尿病患者心血管風險增高顯著相關(guān)。因此早期診斷、預防與延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展對提高糖尿病患者生存率和生存質(zhì)量具有重要意義。

　　大量糖尿病患者在基層，基層醫(yī)生已成為糖尿病防治的"主力軍"。但在基層醫(yī)院，醫(yī)生普遍存在重糖尿病的診斷，輕并發(fā)癥尤其是糖尿病腎臟并發(fā)癥的診斷和篩查。早期診斷糖尿病腎臟疾病并積極干預是糖尿病腎病能夠逆轉(zhuǎn)的關(guān)鍵，遺憾的是，許多糖尿病患者直到出現(xiàn)明顯臨床癥狀后才被發(fā)現(xiàn)，而這時，患者已經(jīng)進展到臨床糖尿病腎病，失去逆轉(zhuǎn)的時機，并將逐漸進展到ESRD。因此，糖尿病腎病早期診斷和干預是臨床上應該重視的問題。以下通過對1例臨床糖尿病腎病患者的診治經(jīng)過，結(jié)合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[1]、《中國2型糖尿病防治指南(基層版)》[2]、《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》[3]及《2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則中國專家共識》[4]與大家一起討論學習，分享工作中的體會心得。

　　患者女，55歲。因"糖尿病13年，水腫1年，加重10d"于2015年11月15日入院。患者2002年擬行"乳腺纖維瘤手術(shù)"術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)空腹血糖約20mmol/L，隨后入住浙江省某三級甲等醫(yī)院，當時診斷"糖尿病、糖尿病酮癥"(具體住院資料不詳)，予"精蛋白生物合成人胰島素注射液(預混30R，諾和靈30R)16U早餐前、12U晚餐前皮下注射"降糖治療，血糖控制可，半年后停胰島素改為"瑞格列奈(諾和龍)1mg，3次/d"，血糖基本不監(jiān)測。4年前因測得空腹血糖>16mmol/L而自行加用諾和靈30R6～8U晚餐前皮下注射，患者自行購藥，血糖極少測定(約1～2年測定血糖1次，空腹血糖>11mmol/L)。1年前出現(xiàn)視物模糊，雙足麻木，襪套感，伴下肢刺痛和雙下肢輕度水腫，血壓增高。當?shù)鼐驮\，尿常規(guī)顯示尿蛋白1＋，予"厄貝沙坦150mg，1次/d"和"氨氯地平5mg,1次/d"降壓治療，患者未規(guī)律用藥，血壓大多在150～160/90～100mmHg(1mmHg＝0.133kPa)。入院前10d因勞累及高蛋白餐攝入后出現(xiàn)全身水腫，乏力明顯，胸悶氣促來我院就診，為進一步診治擬"糖尿病、糖尿病腎病、高血壓病"收住院。

　　入院體檢：體溫36.5℃，脈搏88次/min，呼吸20次/min，血壓170/92mmHg。BMI20.7kg/m2，腰圍92cm。雙眼瞼及顏面水腫，無紫紺，頸靜脈無怒張，心率88次/min，律齊，未聞及心臟雜音，雙下肺呼吸音減弱，未聞及干濕性啰音，肝脾肋下未及，腹部移動性濁音(–)。雙下肢膝關(guān)節(jié)以下凹陷性水腫，雙下肢淺感覺減退，震動覺減退，四肢肌力正常，病理征未引出。雙足背動脈搏動存在。輔助檢查：X線胸片提示兩下肺滲出伴少量胸腔積液，左下肺較著；彩色超聲檢查提示雙側(cè)胸腔少～中量積液；腹部B超肝膽脾未見異常，未探及腹水；雙側(cè)頸動脈、雙下肢動脈彩色超聲檢查提示內(nèi)膜毛糙；B超雙腎大小正常，回聲正常，膀胱殘余尿量50ml；肌電圖提示上下肢周圍神經(jīng)源性損害；踝肱指數(shù)(ABI)提示雙下肢血流正常；眼底照相提示雙側(cè)眼底散在出血和硬性滲出；超聲心動圖未發(fā)現(xiàn)明顯異常，心電圖提示竇性心律。血常規(guī)：紅細胞計數(shù)3.45×1012/L，Hb102g/L；糖化血紅蛋白(HbA1c)9.1%；糖化血清白蛋白26%；谷氨酸脫羧酶抗體(GADAb)(–)；饅頭餐＋C肽釋放試驗(血糖基本控制后測定)：葡萄糖(0～2h)6.34～13.44mmol/L，C肽(0～2h)123～201pmol/L；尿蛋白3＋，尿白蛋白/肌酐比值(ACR)2260mg/g(參考值0～30.0mg/g)；血清總蛋白41.2g/L，球蛋白19.8g/L，白蛋白21.4g/L；估算的腎小球濾過率(eGFR)71.7ml·min–1·1.73–2；TC5.91mmol/L，LDL–C3.66mmol/L，HDL–C1.18mmol/L，TG1.18mmol/L。診斷：2型糖尿病、糖尿病腎病(Ⅳ期)、CKD2期、糖尿病視網(wǎng)膜病變(非增殖性視網(wǎng)膜病變，中度)、糖尿病周圍神經(jīng)病變、泌尿生殖系自主神經(jīng)病變、高血壓?、笃?極高危期)。

　　從這個病例，我們有怎樣的思考？糖尿病腎病應如何篩查、診斷和治療？

　　一、關(guān)注糖尿病患者的規(guī)范化診治和慢性并發(fā)癥的篩查隨訪

　　糖尿病治療的近期目標是通過控制高血糖和相關(guān)代謝紊亂、消除糖尿病癥狀和防止出現(xiàn)急性代謝并發(fā)癥，遠期目標是通過良好的代謝控制和多重心血管危險因素的干預達到預防慢性并發(fā)癥、提高糖尿病患者的生存質(zhì)量和延長壽命。在本例患者的糖尿病管理中，首先應綜合患者的年齡、心血管病史等確立該患者個體化血糖的控制目標，幫助患者制定飲食和運動方案，教育患者進行自我血糖監(jiān)測，制定血壓、血脂等心血管危險因素的控制目標并進行干預，并制定患者糖尿病慢性并發(fā)癥的篩查計劃。該患者在13年的糖尿病病程中，血糖并未得到控制，HbA1c幾乎未監(jiān)測，未規(guī)范化就醫(yī)，自行調(diào)整降糖方案，亦無并發(fā)癥篩查計劃，導致患者在出現(xiàn)下肢水腫、肢體麻木時才就診，這時候患者已有多種糖尿病慢性并發(fā)癥，并且已到了較嚴重的階段，已無法逆轉(zhuǎn)。

　　二、糖尿病腎病的臨床診斷和分期

　　糖尿病腎病是由糖尿病引起的腎損傷，主要包括GFR低于60ml·min–1·1.73–2或ACR高于30mg/g持續(xù)超過3個月。

　　1．糖尿病腎病臨床診斷依據(jù)：

　　臨床診斷糖尿病腎病的主要依據(jù)是尿白蛋白增高和視網(wǎng)膜病變。尿白蛋白量的評價指標是ACR及24h尿/過夜段尿計算尿白蛋白排泄率(UAE),目前多推薦ACR評估尿白蛋白量，簡單方便，只需單次晨尿/隨機尿標本即可檢測，且其與24hUAE相關(guān)性良好。UAE異常的定義見表1。如3次ACR中有2次增高，排除影響ACR的因素(如感染、發(fā)熱、24h內(nèi)劇烈運動、心力衰竭、顯著高血糖和高血壓、尿路感染、妊娠等)即可診斷糖尿病腎病。大部分糖尿病腎病患者合并糖尿病視網(wǎng)膜病變，且常早于腎病的發(fā)生。美國腎臟病基金會(NKF)腎臟病與透析患者生存質(zhì)量指導指南(KDOQI指南)將合并糖尿病視網(wǎng)膜病變作為2型糖尿病患者糖尿病腎病的診斷依據(jù)之一。

　　2．糖尿病腎病臨床診斷標準：

　　目前我國尚無統(tǒng)一的糖尿病腎病臨床診斷標準，《糖尿病腎病防治專家共識》(2014年版)建議，在大部分糖尿病患者中，符合以下3項之一可以診斷糖尿病腎?。?1)大量白蛋白尿；(2)糖尿病視網(wǎng)膜病變伴任何一期CKD；(3)在10年以上糖尿病病程的1型糖尿病中出現(xiàn)微量白蛋白尿。診斷時要排除非糖尿病腎病，以下情況應考慮腎臟病變由其他原因引起：糖尿病病程較短；蛋白尿伴血尿；無糖尿病視網(wǎng)膜病變；短期內(nèi)蛋白尿急劇增多或出現(xiàn)腎病綜合征；短期內(nèi)腎功能急劇惡化；其他系統(tǒng)性疾病的癥狀和體征；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物開始治療后2～3個月內(nèi)GFR下降超過30%。鑒別困難時可通過腎臟穿刺病理檢查進行鑒別。

　　3．糖尿病腎病臨床分期：

　　2型糖尿病導致的腎臟損害參考1型糖尿病所致腎臟損害分期(Mogensen分期)，共分為5期。Ⅰ期：腎小球高濾過，腎臟體積增大；Ⅱ期：腎小球基底膜增厚、間歇微量白蛋白尿；Ⅲ期：早期糖尿病腎病期，以持續(xù)性微量白蛋白尿為標志；Ⅳ期：臨床糖尿病腎病期，顯性白蛋白尿，部分可表現(xiàn)為腎病綜合征；Ⅴ期：腎衰竭期。雖然白蛋白尿是診斷糖尿病腎病最具價值的指標，但應重視GFR的診斷價值，避免遺漏那些白蛋白尿正常但GFR下降的糖尿病腎病。對糖尿病腎病應每年檢測血清肌酐(SCr)、eGFR，根據(jù)eGFR水平對CKD進行分期(表2)。當腎功能減退時，CKD分期便于臨床指導用藥。國內(nèi)專家大多推薦以改良MDRD公式評估eGFR：eGFR(ml·min–1·1.73–2)＝175×SCr–1.234×年齡–0.179(如果是女性×0.79)。

　　該例患者糖尿病病程長，大量白蛋白尿，無血尿，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，合并糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)病變，糖尿病腎病臨床診斷明確，為糖尿病腎?、羝?臨床腎病期)，腎功能評價eGFR在CKD2期，此期70%患者合并高血壓。

　　三、糖尿病腎病的篩查和隨訪

　　由于尿微量白蛋白和GFR對糖尿病腎病診斷的重要性，糖尿病腎病的篩檢推薦白蛋白尿和GFR：(1)所有2型糖尿病患者應從確診時和1型糖尿病患者病程超過5年時每年篩查一次UAE/ACR；(2)所有成人糖尿病患者，不管UAE/ACR如何，每年應至少檢測1次SCr，并用SCr估算GFR，如有CKD則進行分期。推薦ACR篩查糖尿病腎病，如結(jié)果異常則應在3個月內(nèi)重復檢測以明確診斷。

　　本例患者如果能夠每年篩查ACR，或許能夠盡早發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病，通過改變生活方式、控制血糖、血壓、血脂、降低尿蛋白治療等措施使糖尿病腎病逆轉(zhuǎn)/延緩進展。然而，該患者在糖尿病診斷后未能及時得到系統(tǒng)的糖尿病教育和積極的就醫(yī)隨訪，從而未能獲得系統(tǒng)的糖尿病綜合管理、并發(fā)癥篩查建議與治療，以致在我院就診時已存在多種糖尿病慢性并發(fā)癥，并且病情嚴重度都在中度或以上，已錯過了最佳治療時期。

　　四、糖尿病腎病的治療

　　糖尿病腎病的治療以控制血糖、控制血壓、減少尿蛋白、延緩eGFR降低速率為主，還包括生活方式干預、糾正脂質(zhì)代謝紊亂、治療腎功能不全的并發(fā)癥等。

　　1．糖尿病腎病的飲食治療：

　　臨床糖尿病腎病期時應實施低蛋白飲食治療，腎功能正常者飲食蛋白攝入量為0.8g·kg–1·d–1，腎功能不全者蛋白攝入量應控制在0.6～0.8g·kg–1·d–1，蛋白質(zhì)來源應以優(yōu)質(zhì)動物蛋白為主。如蛋白攝入量<0.6g·kg–1·d–1，應適當補充復方α–酮酸。當臨床糖尿病腎病期表現(xiàn)為腎病綜合征時，輸注血漿制品包括血漿和白蛋白要謹慎。因輸入的蛋白將很快經(jīng)腎臟從尿中排出，造成或加重腎小球內(nèi)高壓、高濾過和高灌注，可誘發(fā)"蛋白超負荷腎病"(腎小球臟層上皮細胞從腎小球基底膜上剝脫)，進而促進腎小球硬化；同時，大量的蛋白質(zhì)從腎小球濾過會導致近端腎小管上皮細胞對其大量重吸收，誘發(fā)腎小管空泡變性及脂肪變性，促進腎間質(zhì)炎癥和纖維化。合并腎病綜合征患者需要擴容時可以選擇代血漿(相對分子質(zhì)量20000～40000的右旋糖酐或相對分子質(zhì)量25000～45000的羥乙基淀粉)，只有當患者出現(xiàn)少尿(尿量少于400ml/d)、不宜使用代血漿時，若擬擴容利尿只能選擇血漿制品。對血漿蛋白甚低并發(fā)較重感染的患者，可考慮適量輸注新鮮血漿，除提供白蛋白外，通過輸入的球蛋白還能提供抗體，有利于感染控制。

　　2．控制血糖：

　　糖尿病腎病患者的血糖控制應遵循個體化原則，血糖控制目標HbA1c不超過7%(對中老年患者，HbA1c控制目標適當放寬至7%～9%)。CKD患者中因紅細胞壽命短，HbA1c可能被低估，在CKD4～5期的患者中，用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平更可靠。腎功能不全患者應優(yōu)先考慮從腎臟代謝和排泄較少的降糖藥物。瑞格列奈和利格列汀可用于各期CKD患者，無需調(diào)整劑量；格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、阿卡波糖和伏格列波糖可用于CKD1～3b期的患者；西格列汀、沙格列汀和維格列汀用于eGFR大于50ml·min–1·1.73m–2的患者無需減量；二甲雙胍禁用于eGFR<45ml·mim–1·1.73m–2的患者。嚴重腎功能不全者采用胰島素治療時宜選用短效胰島素，以減少低血糖的發(fā)生。

　　3．控制血壓：

　　>18歲的糖尿病合并腎病患者血壓應控制在130/80mmHg以下。降壓藥物首選ACEI或ARB，使用期間應監(jiān)測SCr和血鉀水平。控制不佳者聯(lián)用鈣離子拮抗劑(CCB)、噻嗪類或襻利尿劑、β受體阻滯劑等降壓藥物。

　　4．糾正血脂紊亂：

　　糖尿病腎病患者血LDL–C>3.38mmol/L(130mg/dl)，TG>2.26mmol/L(200mg/dl)應干預，治療目標LDL–C水平降至2.6mmol/L以下(并發(fā)冠心病者1.8mmol/L以下)，TG降至1.5mmol/L以下。所有糖尿病患者應首選口服他汀類藥物，以TG升高為主時可首選貝特類降脂藥，不推薦兩藥聯(lián)合治療，除非特別嚴重的混合性高脂血癥。此外不推薦透析患者起始他汀類治療，而透析前已用他汀類治療者透析后是否繼續(xù)使用目前無明確定論。

　　5．控制蛋白尿：

　　自微量白蛋白尿期開始，無論有無高血壓，首選ACEI或ARB減少白蛋白尿。使用該類藥物可能導致GFR短期內(nèi)下降，在開始使用或加量后1～2周內(nèi)應監(jiān)測SCr和血鉀水平。當eGFR<45ml·mim–1·1.73m–2時應從小劑量開始，不推薦糖尿病腎病患者ACEI＋ARB聯(lián)合使用。此外注意ACEI/ARB治療后SCr明顯增高的危險因素，如明顯脫水、過度利尿、心力衰竭、腎動脈狹窄或非甾體類消炎藥的使用。

　　6．透析治療和移植：

　　GFR低于15～20ml·min·1.73m–2或SCr水平>422μmol/L(5mg/dl)的糖尿病腎病患者在條件允許的情況下可選擇腎臟替代治療，包括血液透析、腹膜透析和腎臟移植或胰–腎聯(lián)合移植等。

　　該例患者我們給予了優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食(0.8g·kg–1·d–1)，輔以復方α–酮酸治療；以精蛋白鋅重組賴脯胰島素混和注射液(優(yōu)泌樂25)10U早餐前，8U晚餐前皮下注射聯(lián)用阿卡波糖50mg，3次/d控制血糖；厄貝沙坦150mg，2次/d、硝苯地平控釋片30mg，1次/d、可樂定75μg，3次/d降壓降低尿蛋白治療；予速尿20mg，2次/d、螺內(nèi)酯20mg，2次/d利尿；甲鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)治療，血糖、血壓控制良好，下肢水腫消退后出院。出院前我們給患者制定的代謝控制目標：自我血糖監(jiān)測，非空腹血糖值4.5～7.0mmol/L，餐后2h血糖值10mmol/L，HbA1c<7%；血壓130/80mmHg以下；LDL–C2.6mmol/L以下?；颊吆罄m(xù)在基層醫(yī)院隨訪管理中，每次就診?？?全科醫(yī)生均應監(jiān)測血壓；檢查其自我血糖監(jiān)測結(jié)果并和患者討論調(diào)整；每季度應復查靜脈血糖、HbA1c、血脂、尿常規(guī)、ACR、血清肌酐、血鉀，估算GFR，同時應關(guān)注眼病、足病的篩查和診治。

　　五、轉(zhuǎn)診

　　當糖尿病慢性并發(fā)癥(視網(wǎng)膜病變、腎病、神經(jīng)病變、糖尿病足和周圍血管病變)的篩查、治療方案的制定和療效的評估在基層和社區(qū)醫(yī)院處理有困難者；當糖尿病慢性并發(fā)癥導致嚴重靶器官損害需要緊急救治者(急性心腦血管病、糖尿病腎病導致的腎功能不全、糖尿病視網(wǎng)膜病變導致的嚴重視力下降、糖尿病外周血管病變導致的間歇性跛行和缺血性癥狀及糖尿病足)可以轉(zhuǎn)診上級醫(yī)院。而糖尿病慢性并發(fā)癥已確診，制定治療方案和療效評估后在基層、社區(qū)醫(yī)院隨訪管理。