國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(InternationalFederationofGynecologyandObstetrics,FIGO)在2015年《妊娠期糖尿病診治指南》中，將胰島素和二甲雙胍作為妊娠期糖尿病(GDM)患者中晚孕期降糖的一線用藥[1]。近年來二甲雙胍治療GDM的有效性和安全性不斷得到證實(shí)，尤其是用于肥胖和超重的患者[2]。由于部分GDM患者存在較多胰島素抵抗的危險(xiǎn)因素，單用二甲雙胍血糖控制可能不滿意，需加用胰島素協(xié)助降糖[3]。目前GDM的治療方案包括3種：單用二甲雙胍、二甲雙胍加用胰島素及單用胰島素。本文將評(píng)價(jià)各降糖方案治療GDM的療效和安全性，分析二甲雙胍需加用胰島素的比例和預(yù)測(cè)方法，并推薦如何選擇GDM治療方案。

　　一、各方案治療GDM的有效性和安全性比較

　　二甲雙胍治療GDM臨床試驗(yàn)(metforminingestationaldiabetestrial,MiG試驗(yàn))[4]是迄今為止規(guī)模最大的評(píng)估二甲雙胍與胰島素用于GDM的療效和安全性的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)納入了733例18~45歲、于20~33孕周診斷GDM的患者，分別來自新西蘭及澳大利亞鄉(xiāng)村的10家婦產(chǎn)醫(yī)院。將患者隨機(jī)分配為胰島素組及二甲雙胍組后，患者分別使用二甲雙胍每次500mg，1~2次/d(最大劑量為2000mg/d)或胰島素進(jìn)行血糖控制，二甲雙胍組血糖控制不滿意時(shí)，加用胰島素協(xié)助控制血糖。試驗(yàn)的主要結(jié)局包括新生兒低血糖、新生兒呼吸窘迫綜合征、5min新生兒Apgar評(píng)分<7分以及早產(chǎn)。次要結(jié)局包括患者孕期血糖控制、妊娠期高血壓疾病發(fā)生率及產(chǎn)后糖耐量情況。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍(單用或加用胰島素)與胰島素相比不增加主要結(jié)局的發(fā)生率(分別為32.0％和32.2%，RR=0.99，95%CI=0.80~1.23)，兩組次要結(jié)局的發(fā)生率也無顯著差異[4]。也有隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)指出二甲雙胍組母兒低血糖發(fā)生率[5]、新生兒平均出生體重[6]、高出生體重兒發(fā)生率、新生兒高膽紅素血癥發(fā)生率、新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率[7]、產(chǎn)婦孕期增重[8]、子癇前期發(fā)病率[6]均較胰島素組低。Niromanesh等[8]的研究發(fā)現(xiàn)使用二甲雙胍及胰島素的GDM患者中，74％的二甲雙胍組患者及79％的胰島素組患者可將空腹血糖控制于5.3mmol/L以下，81％的二甲雙胍組和胰島素組患者可將餐后血糖控制于6.7mmol/L以下。

　　筆者對(duì)上述隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)二組的巨大兒、新生兒呼吸窘迫綜合征、剖宮產(chǎn)發(fā)生率無顯著差異，而二甲雙胍組產(chǎn)婦的孕期增重、36~37周糖化血紅蛋白、妊娠期高血壓疾病及新生兒低血糖發(fā)生率較胰島素組減少(此部分?jǐn)?shù)據(jù)尚未發(fā)表)。近年來多篇系統(tǒng)性綜述也證實(shí)二甲雙胍用于GDM的有效性和安全性較胰島素?zé)o顯著差異[9,10,11,12,13,14,15]，部分系統(tǒng)性綜述指出二甲雙胍不但不增加母兒不良結(jié)局發(fā)生率，還可減少孕期產(chǎn)婦體重增加，減少新生兒低血糖發(fā)生率，較胰島素更具優(yōu)勢(shì)[9]。

　　由于二甲雙胍可自由通過胎盤屏障[16]，胎兒循環(huán)中二甲雙胍血藥濃度可達(dá)到產(chǎn)婦濃度的50％以上甚至超過其血藥濃度[17]，二甲雙胍使用的近遠(yuǎn)期安全性問題得到了廣泛關(guān)注。幾項(xiàng)對(duì)孕前和早孕期暴露于二甲雙胍的研究(主要是多囊卵巢綜合征患者)顯示胎兒先天畸形、新生兒低血糖等不良結(jié)局的發(fā)生率較普通人群無顯著差異[18,19,20]。MiG試驗(yàn)在產(chǎn)后2年時(shí)對(duì)GDM患者及其子代進(jìn)行了隨訪，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍組子代的肩膀及上臂區(qū)皮下脂肪較胰島素組多，但總體脂含量無顯著差異[21]。目前尚無二甲雙胍對(duì)子代遠(yuǎn)期預(yù)后造成不良影響的報(bào)道，二甲雙胍的遠(yuǎn)期安全性仍需進(jìn)一步研究。臨床醫(yī)師需要明確的是，孕期高血糖對(duì)胎兒的不良影響遠(yuǎn)大于二甲雙胍對(duì)子代可能造成的不良影響，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行充分病情告知后與其共同制定治療計(jì)劃。二甲雙胍對(duì)子代的遠(yuǎn)期安全性仍需進(jìn)一步研究。

　　綜上，F(xiàn)IGO《妊娠期糖尿病診治指南》(2015)[1]認(rèn)為胰島素和二甲雙胍對(duì)中晚孕期的GDM患者是安全有效的，均可作為控制血糖的一線用藥。