乳腺癌免疫治療有點“冷”

　　腫瘤的免疫治療在近兩年已經(jīng)成為最炙手可熱的研究領(lǐng)域，特別是針對PD-1/PD-L1的免疫檢驗點抑制劑的臨床試驗可謂遍地開花，而相比之下，乳腺癌的免疫檢查點阻斷研究顯得有些“冷”。在FDA登記的眾多免疫檢查點抑制劑臨床試驗中涵蓋黑素瘤、肺癌、淋巴瘤、腎細(xì)胞癌等癌種。而由于乳腺癌在目前使用內(nèi)分泌、化療、靶向治療已經(jīng)取得了令人滿意的成果，在免疫治療上稍顯滯后。那么，免疫治療還能否為攻克乳腺癌創(chuàng)造更多可能？在剛剛結(jié)束的解放軍總醫(yī)院腫瘤國際高峰論壇上，解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任焦順昌教授對乳腺癌免疫治療的現(xiàn)狀進(jìn)行了分析，并針對不同分子分型的乳腺癌進(jìn)行了詳細(xì)的解讀。

　　01

　　ER+乳腺癌屬于“冷腫瘤”

　　2017ASCO會議中報道的一組數(shù)據(jù)顯示，ER+的轉(zhuǎn)移性乳腺癌使用PD-1單抗，ORR僅為6-12%。焦教授介紹，ER+陽性乳腺癌可被列為“冷腫瘤”。所謂“冷腫瘤”，在腫瘤周圍既缺乏一定數(shù)量的免疫細(xì)胞也缺乏相應(yīng)的炎性細(xì)胞。究其原因，“冷腫瘤”所提供的免疫原性較強(qiáng)的抗原較少。即便是突變負(fù)荷較重的腫瘤，其抗原也不一定呈現(xiàn)強(qiáng)免疫原性。

　　如何將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;熱腫瘤”？關(guān)鍵是要通過一系列藥物的作用，令T細(xì)胞浸潤到腫瘤細(xì)胞周圍。例如，在ER+乳腺癌接受內(nèi)分泌治療耐藥后，使用CDK4/6抑制劑可令腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的CCL5等趨化因子表達(dá)上調(diào)，招募T細(xì)胞等具有抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞浸潤到腫瘤組織中，腫瘤細(xì)胞釋放的抗原將重新激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。在這個基礎(chǔ)上，輔以PD-1單抗有望加強(qiáng)腫瘤殺傷效應(yīng)。另外c-MET-RAS信號的異常激活也是乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的重要原因，使用c-MET抑制劑后也可增加T細(xì)胞在腫瘤組織中的浸潤，再配合免疫檢查點單抗/抑制劑，可以提高免疫治療的敏感性。

　　對于ER+的乳腺癌，焦教授總結(jié)道，此類癌細(xì)胞使用PD-1單抗療效不理想；在進(jìn)行內(nèi)分泌治療后突變負(fù)荷增加，但使用PD-1/PD-L1單抗仍不理想，可先進(jìn)行相應(yīng)的分子靶向治療，免疫治療敏感性可得到提升。相關(guān)的臨床研究還在進(jìn)行中。

　　02

　　HER2+乳腺癌存在預(yù)存免疫

　　曲妥珠單抗作為HER2+乳腺癌患者的一線用藥，其療效已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，研究人員圍繞赫賽汀的抗腫瘤機(jī)制進(jìn)行了深入的分析，除了HER2受體阻斷引發(fā)的細(xì)胞增殖抑制外，ADCC效應(yīng)是也該藥物取得理想療效的重要因素之一。因為，這類患者在使用曲妥珠單抗后會產(chǎn)生免疫學(xué)后效應(yīng)，有助于長期生存。研究者在HER2陽性腫瘤切片中也觀察到了T細(xì)胞高度浸潤的現(xiàn)象。另有研究發(fā)現(xiàn)，早期HER2+乳腺癌患者腫瘤組織中CD3+的T細(xì)胞數(shù)量較多，而晚期患者相對較少，總體上淋巴浸潤減弱、免疫抑制增強(qiáng)，提示HER2+的患者早期免疫系統(tǒng)比較健全，應(yīng)盡早進(jìn)行免疫治療。

　　焦教授解釋，HER2+的乳腺癌存在預(yù)存免疫，即淋巴細(xì)胞浸潤過程中就已經(jīng)產(chǎn)生了腫瘤免疫效應(yīng)，其原因是HER2+的乳腺癌細(xì)胞可以釋放大量的免疫原性較強(qiáng)的抗原（HER2+乳腺癌可被視為“熱腫瘤”），預(yù)存免疫是PD-1單抗發(fā)揮作用的一個基礎(chǔ)。在一些臨床研究中，PD-1單抗與HER抗體聯(lián)合使用也的確在HER2+的乳腺癌治療中取得了良好的療效(參見HERA研究)。因此，HER2靶向治療與PD-1單抗免疫治療可以相互促進(jìn)，具有免疫協(xié)同效應(yīng)。

　　03

　　TNBC乳腺癌存在預(yù)存免疫

　　TNBC(三陰性乳腺癌)是一類低分化、高侵襲的特殊類型乳腺癌。TNBC存在較高的突變負(fù)荷，與受體相關(guān)的細(xì)胞增殖信號出現(xiàn)了很多異常，根據(jù)高突變的特性，有人推測其免疫治療的效果相對樂觀。從已有的研究數(shù)據(jù)來看，TNBC的PD-1單抗治療OR接近20%，與HER2+相近，顯著優(yōu)于ER+乳腺癌。對于淋巴細(xì)胞浸潤較多的患者，也應(yīng)盡早接受免疫治療。但是免疫治療應(yīng)持續(xù)多久、間隔多久，應(yīng)有相應(yīng)的指標(biāo)作為參考。焦教授指出，對于TCR的檢測極為關(guān)鍵，TCR中針對特定抗原的CDR高頻克隆是腫瘤免疫有效性的重要特征。而PD-1聯(lián)合化療方案中，藥物的使用順序也對療效產(chǎn)生決定性作用，通常在化療5-7天后，腫瘤細(xì)胞大量死亡，并釋放大量抗原，此時再使用PD-1單抗才是適宜的時機(jī)。目前PD-1用于新輔助治療的研究正在進(jìn)行中，用藥的順序和方案正在探討中。

　　綜上，對于ER+的乳腺癌患者，應(yīng)首先進(jìn)行內(nèi)分泌治療，后續(xù)進(jìn)行免疫治療，當(dāng)患者對內(nèi)分泌治療耐藥后，應(yīng)在采用分子靶向治療和化療之后再進(jìn)行免疫治療；對于HER2陽性的患者，應(yīng)盡早進(jìn)行免疫治療，PD-1單抗可與曲妥珠單抗同步或序貫治療；對于TNBC，免疫治療可盡早治療，也可與化療、分子靶向藥物同步，而用藥的時機(jī)應(yīng)有相應(yīng)的TCR指標(biāo)作為參考。

　　免疫治療在乳腺癌的研究雖然有些滯后，但對多種類型的患者均有望延長生存期，更加精準(zhǔn)的人群定位、更合理的用藥次序是取得理想療效的關(guān)鍵。相信隨著更多免疫治療新藥物的誕生，乳腺癌免疫治療的研究與應(yīng)用會持續(xù)升溫，優(yōu)化的方案會將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;熱腫瘤”，而免疫治療也將成為乳腺癌臨床研究的新熱點。